Lenvatinib+Letrozolo Versus Fulvestrant nel carcinoma mammario metastatico ER+/HER2-, post progressione su Al + inibitore CDK4/6

Il cancro al seno è il cancro più comune tra le donne a Singapore e nel mondo. Circa il 60-70% dei tumori al seno sono positivi ai recettori ormonali e quindi potenzialmente sensibili alla terapia endocrina. Tuttavia, esiste sia la resistenza primaria che quella acquisita alla terapia endocrina e vengono costantemente esplorate combinazioni migliori per ritardare la resistenza endocrina e migliorare l'esito del trattamento. Sono stati proposti diversi meccanismi noti di resistenza endocrina e includono la deregolazione di vari componenti della via ER stessa, alterazioni nel ciclo cellulare e nelle molecole di segnalazione della sopravvivenza cellulare e l'attivazione di vie di fuga che possono fornire ai tumori stimoli proliferativi e di sopravvivenza alternativi.

Il blocco endocrino nel carcinoma mammario può essere ottenuto riducendo i livelli di estrogeni attraverso l'ablazione ovarica (medica, chirurgica o mediante radiazioni) nelle donne in pre-menopausa o con la somministrazione di inibitori dell'aromatasi (AI) nelle donne in post-menopausa. L'inibizione diretta dei recettori degli estrogeni può essere ottenuta somministrando modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, come il tamoxifene, o un antagonista puro del recettore degli estrogeni come il fulvestrant. La terapia endocrina sequenziale a singolo agente era lo standard di cura nelle pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore ormonale avanzato e HER2 negativo senza crisi viscerale e bassa massa tumorale. Tuttavia, lo sviluppo di inibitori CDK4/6 (palbociclib, ribociclib e abemaciclib) dal 2014 ha portato la terapia endocrina + inibitore CDK4/6 a diventare un nuovo standard di cura nel setting di prima o seconda linea per questi pazienti, anche in quelli con malattia viscerale (sebbene non crisi viscerale) e carico tumorale sostanziale. L'aggiunta di inibitori CDK4/6 ha portato a un consistente miglioramento della sopravvivenza libera da progressione 2-4 e una recente meta-analisi ha anche confermato il miglioramento degli esiti di sopravvivenza globale.

Esiste una letteratura limitata sulla sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di fulvestrant in monoterapia nei pazienti che hanno fallito gli inibitori di AI + CDK4/6 di prima linea. Tuttavia, in diversi studi randomizzati contemporanei di fase II/III di terapia endocrina di seconda linea in pazienti che hanno fallito una precedente AI (la maggior parte o tutti non avevano precedenti inibitori CDK4/6), ad es. FAKTION, SANDIPIPER, studi BELLE2, PFS mediana nel controllo braccio di singolo agente fulvestrant è abbastanza costante a 4,5 a 5,6 mesi. Si prevede che la PFS mediana di fulvestrant post-progressione dagli inibitori AI + CDK4/6 di prima linea sia inferiore a 4,5-5,6 mesi poiché è probabile che questi pazienti siano più resistenti al sistema endocrino. In un'analisi di sottogruppo di pazienti che avevano fallito precedenti inibitori di CDK4/6 (n=20) e che avevano ricevuto fulvestrant in monoterapia come terapia endocrina di seconda linea nello studio di fase III randomizzato SOLAR-1, la PFS mediana era di 1,8 mesi e PFS di 1 anno era <10%.

RET è un gene di risposta agli estrogeni e studi preclinici hanno dimostrato il cross talk tra RET e ER. Sono state descritte interazioni significative tra i percorsi RET ed ERa, con una maggiore risposta alla stimolazione degli estrogeni osservata in presenza di RET funzionale. La RET è associata alla resistenza al tamoxifene e agli inibitori dell'aromatasi e l'aumento dell'espressione di RET è stato dimostrato nelle linee cellulari resistenti agli ormoni e nei tumori primari. La terapia combinata anti-estrogeno e anti-RET nel carcinoma mammario luminale ha avuto un effetto maggiore sulla crescita cellulare rispetto a entrambe le terapie da sole. Le due classi di farmaci hanno meccanismi d'azione diversi; un inibitore della tirosina chinasi RET (TKI) ha ridotto la crescita attraverso l'induzione dell'apoptosi, mentre l'anti-ERa ha ridotto la proliferazione cellulare, formando la base biologica per il doppio trattamento. La doppia terapia con tamoxifene e vandetinib, un inibitore RET, ha portato a una maggiore riduzione del tasso di crescita del tumore negli xenotrapianti MCF7 nei topi. È stato segnalato che RET è sovraespresso fino al 75% dei tumori al seno ER+ (n=20), rispetto a solo il 10% dei tumori al seno ER-negativi (n=10) in un piccolo studio.

Esperimenti preclinici di laboratorio hanno dimostrato che lenvatinib ha attività nelle linee cellulari di carcinoma mammario ER positive, indipendentemente dai livelli di espressione di RET. Lenvatinib era almeno additivo con tamoxifene in tutte le 6 linee cellulari di carcinoma mammario ER positive testate, con la combinazione che risultava in =50% di uccisione cellulare rispetto al singolo agente tamoxifene nelle linee cellulari BT474, CAMA1 e T47D a sostegno del ruolo potenziale di lenvatinib in combinazione con la terapia endocrina nel trattamento dei tumori al seno ER positivi.

Uno studio di fase Ib con espansione della dose è stato condotto presso il National University Cancer Institute di Singapore con l'uso di lenvatinib insieme a letrozolo nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni e HER2 negativo. Questo studio è stato avviato in pazienti per terapia neoadiuvante, ma è stato ampliato per includere pazienti con carcinoma mammario metastatico. In totale, sono stati arruolati 47 pazienti, tra i quali i primi 4 pazienti hanno ricevuto terapia neoadiuvante per malattia localmente avanzata e i restanti 43 pazienti hanno ricevuto trattamento nel setting metastatico. La dose raccomandata di fase 2 di lenvatinib è stata stabilita a 14 mg al giorno in combinazione con letrozolo 2,5 mg al giorno. Trentuno pazienti sono stati arruolati nella coorte di espansione della dose alla dose raccomandata di fase 2 (RP2D).

Alle analisi ad interim, i pazienti arruolati avevano una mediana di 4 linee di terapia precedenti (intervallo 0-11), con il 78,9% dei pazienti che avevano avuto una precedente esposizione alla terapia con inibitori CDK4/6. Nella popolazione intent-to-treat, è stato osservato un tasso di risposta globale (ORR) del 36,8%, con il 28,9% dei pazienti rimasti liberi da progressione (PPF) a 1 anno. Tra i pazienti con risposta parziale o malattia stabile, la durata mediana della risposta è stata di 16,1 mesi (intervallo da 5,4 a 21,7 mesi). Tra questi pazienti, il 78,9% (n=30) aveva ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori CDK4/6 e 12 pazienti avevano ricevuto inibitori CDK4/6 come linea terapeutica immediatamente precedente. Nel sottogruppo di pazienti con precedente esposizione all'inibitore CDK4/6, sono stati osservati risultati incoraggianti simili, con un'ORR di 26,7, 23,3% PPF a 1 anno e durata della risposta di 13,2 mesi (intervallo da 3,8 a 21,3 mesi).

Inoltre, è stato riscontrato che l'effetto sul bersaglio, la sottoregolazione dell'espressione di RET tra i tumori hanno un'espressione di RET positiva al basale. Le principali tossicità osservate includevano ipertensione (tutti i gradi 59%, grado 3 8%), ipotiroidismo (tutti i gradi 46%, grado 3 0%) e affaticamento (tutti i gradi 43%, grado 3 5%), tutti ben controllati con terapia medica ottimale. Non sono state osservate tossicità di grado 4-5. I promettenti risultati dello studio di fase Ib costituiscono la base di questo studio randomizzato di fase II.