Lenvatinib+Letrozol versus Fulvestrant bei metastasiertem ER+/HER2-Brustkrebs, Postprogression unter Al + CDK4/6-Inhibitor

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen in Singapur und weltweit. Etwa 60–70 % der Brustkrebserkrankungen sind hormonrezeptorpositiv und daher potenziell empfindlich gegenüber einer endokrinen Therapie. Es gibt jedoch sowohl eine primäre als auch eine erworbene Resistenz gegen eine endokrine Therapie, und es werden ständig bessere Kombinationen erforscht, um die endokrine Resistenz zu verzögern und das Behandlungsergebnis zu verbessern. Es wurden mehrere bekannte Mechanismen der endokrinen Resistenz vorgeschlagen, darunter die Deregulierung verschiedener Komponenten des ER-Signalwegs selbst, Veränderungen im Zellzyklus und in Signalmolekülen für das Zellüberleben sowie die Aktivierung von Fluchtwegen, die Tumoren alternative Proliferations- und Überlebensstimuli liefern können.

Eine endokrine Blockade bei Brustkrebs kann erreicht werden, indem die Östrogenspiegel durch Ovarialablation (medizinisch, chirurgisch oder durch Bestrahlung) bei prämenopausalen Frauen oder durch die Verabreichung von Aromatasehemmern (AI) bei postmenopausalen Frauen gesenkt werden. Eine direkte Hemmung von Östrogenrezeptoren kann durch Verabreichung selektiver Östrogenrezeptormodulatoren wie Tamoxifen oder eines reinen Östrogenrezeptorantagonisten wie Fulvestrant erreicht werden. Die sequentielle endokrine Einzelwirkstofftherapie war früher der Behandlungsstandard bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs ohne viszerale Krise und geringer Tumorlast. Die Entwicklung von CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) seit 2014 hat jedoch dazu geführt, dass die endokrine Therapie + CDK4/6-Inhibitor zu einem neuen Behandlungsstandard in der Erst- oder Zweitlinientherapie für diese Patienten geworden ist, auch für diese mit viszeraler Erkrankung (jedoch nicht viszeraler Krise) und erheblicher Tumorlast. Die Zugabe von CDK4/6-Inhibitoren hat zu einer konsistenten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens geführt 2-4, und eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse hat auch eine Verbesserung der Gesamtüberlebensergebnisse bestätigt.

Es gibt nur begrenzt Literatur zum medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von Fulvestrant als Einzelwirkstoff bei Patienten, bei denen die AI + CDK4/6-Inhibitoren der ersten Wahl versagt haben. In mehreren zeitgenössischen randomisierten Phase-II/III-Studien zur endokrinen Zweitlinientherapie bei Patienten, bei denen eine vorherige AI versagt hatte (die Mehrheit oder alle hatten keine vorherigen CDK4/6-Inhibitoren), z Arm mit Fulvestrant als Einzelwirkstoff ist mit 4,5 bis 5,6 Monaten ziemlich konstant. Es wird erwartet, dass das mediane PFS von Fulvestrant nach Progression von AI + CDK4/6-Inhibitoren der ersten Wahl kürzer als 4,5 bis 5,6 Monate ist, da diese Patientinnen wahrscheinlich endokrin resistenter sind. In einer Subgruppenanalyse von Patienten, bei denen frühere CDK4/6-Inhibitoren versagt hatten (n=20) und die in der randomisierten Phase-III-Studie SOLAR-1 als Monotherapie Fulvestrant als endokrine Zweitlinientherapie erhielten, betrug das mediane PFS 1,8 Monate und das PFS 1 Jahr war < 10 %.

RET ist ein Östrogen-Response-Gen, und präklinische Studien haben eine Wechselwirkung zwischen RET und ER gezeigt. Signifikante Wechselwirkungen zwischen RET- und ERa-Wegen wurden beschrieben, wobei eine verstärkte Reaktion auf Östrogenstimulation in Gegenwart von funktionellem RET beobachtet wurde. RET ist mit einer Resistenz gegen Tamoxifen und Aromatasehemmer verbunden, und eine erhöhte RET-Expression wurde in hormonresistenten Zelllinien und Primärtumoren nachgewiesen. Die kombinierte Antiöstrogen- und Anti-RET-Therapie bei luminalem Brustkrebs hatte eine größere Wirkung auf das Zellwachstum als jede Therapie allein. Die beiden Wirkstoffklassen haben unterschiedliche Wirkmechanismen; ein RET-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) reduzierte das Wachstum durch Induktion von Apoptose, während Anti-ERa die Zellproliferation reduzierte und die biologische Grundlage für eine duale Behandlung bildete. Die duale Therapie mit Tamoxifen und Vandetinib, einem RET-Inhibitor, führte zu einer stärkeren Verringerung der Tumorwachstumsrate bei MCF7-Xenotransplantaten bei Mäusen. Es wurde berichtet, dass RET bei bis zu 75 % der ER-positiven Brustkrebserkrankungen (n = 20) überexprimiert wird, verglichen mit nur 10 % der ER-negativen Brustkrebserkrankungen (n = 10) in einer kleinen Studie.

Präklinische Experimente im Labor zeigten, dass Lenvatinib in ER-positiven Brustkrebszelllinien aktiv ist, unabhängig von der Höhe der RET-Expression. Lenvatinib wirkte bei allen 6 getesteten ER-positiven Brustkrebszelllinien mindestens additiv zu Tamoxifen, wobei die Kombination bei BT474-, CAMA1- und T47D-Zelllinien zu einer Zellabtötung von = 50 % führte, was die potenzielle Rolle von Lenvatinib in Kombination unterstützt mit endokriner Therapie bei der Behandlung von ER-positivem Brustkrebs.

Am National University Cancer Institute, Singapur, wurde eine Phase-Ib-Studie mit Dosiserweiterung unter Verwendung von Lenvatinib zusammen mit Letrozol bei der Behandlung von Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs durchgeführt. Diese Studie wurde bei Patientinnen mit neoadjuvanter Therapie begonnen, aber auf Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ausgeweitet. Insgesamt wurden 47 Patienten aufgenommen, von denen die ersten 4 Patienten eine neoadjuvante Therapie für lokal fortgeschrittene Erkrankungen erhielten und die restlichen 43 Patienten eine Behandlung im metastasierten Setting erhielten. Die empfohlene Phase-2-Dosis von Lenvatinib wurde auf 14 mg täglich in Kombination mit 2,5 mg Letrozol täglich festgelegt. Einunddreißig Patienten wurden in die Dosiserweiterungskohorte mit der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) aufgenommen.

Bei Zwischenanalysen hatten die eingeschlossenen Patienten im Median 4 vorherige Therapielinien (Bereich 0–11), wobei 78,9 % der Patienten zuvor eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren erhalten hatten. In der Intention-to-treat-Population wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von 36,8 % beobachtet, wobei 28,9 % der Patienten nach 1 Jahr progressionsfrei (PPF) blieben. Bei Patienten mit teilweisem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf betrug die mediane Dauer des Ansprechens 16,1 Monate (Bereich 5,4 bis 21,7 Monate). Unter diesen Patienten hatten 78,9 % (n = 30) eine vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren und 12 Patienten erhielten CDK4/6-Inhibitoren als unmittelbare Vortherapie. Bei der Untergruppe von Patienten mit vorheriger CDK4/6-Inhibitor-Exposition wurden ähnlich ermutigende Ergebnisse beobachtet, mit einer ORR von 26,7, 23,3 % PPF nach 1 Jahr und einer Ansprechdauer von 13,2 Monaten (Bereich 3,8 bis 21,3 Monate).

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der On-Target-Effekt und die Herunterregulierung der RET-Expression bei Tumoren zu Studienbeginn eine positive RET-Expression aufweisen. Zu den hauptsächlich beobachteten Toxizitäten gehörten Bluthochdruck (alle Grade 59 %, Grad 3 8 %), Hypothyreose (alle Grade 46 %, Grad 3 0 %) und Müdigkeit (alle Grade 43 %, Grad 3 5 %), die alle gut mit kontrolliert werden konnten optimale medikamentöse Therapie. Es wurden keine Toxizitäten der Grade 4-5 beobachtet. Die vielversprechenden Ergebnisse der Phase-Ib-Studie bilden die Grundlage dieser randomisierten Phase-II-Studie.