Lenvatinib+letrozol versus fulvestrant u metastatického ER+/HER2- karcinomu prsu, postprogrese na inhibitoru Al + CDK4/6

Rakovina prsu je nejčastější rakovinou u žen v Singapuru a na celém světě. Přibližně 60–70 % karcinomů prsu je pozitivních na hormonální receptory, a tedy potenciálně citlivých na endokrinní terapii. Existuje však primární i získaná rezistence k endokrinní terapii a neustále se hledají lepší kombinace, které by oddálily endokrinní rezistenci a zlepšily výsledky léčby. Bylo navrženo několik známých mechanismů endokrinní rezistence a zahrnují deregulaci různých složek samotné dráhy ER, změny v buněčném cyklu a signálních molekulách přežití buněk a aktivaci únikových cest, které mohou poskytnout nádorům alternativní proliferativní stimuly a stimuly pro přežití.

Endokrinní blokády u karcinomu prsu lze dosáhnout snížením hladin estrogenů ablací vaječníků (lékařskou, chirurgickou nebo ozařováním) u premenopauzálních žen nebo podáváním inhibitorů aromatázy (AI) u žen po menopauze. Přímé inhibice estrogenových receptorů lze dosáhnout podáváním selektivních modulátorů estrogenových receptorů, jako je tamoxifen, nebo čistého antagonisty estrogenového receptoru, jako je fulvestrant. Sekvenční endokrinní terapie jedním léčivem bývala standardem péče u pacientek s pokročilým hormonálním receptorem pozitivním, HER2 negativním karcinomem prsu bez viscerální krize a nízké nádorové zátěže. Vývoj inhibitorů CDK4/6 (palbociklib, ribociclib a abemaciclib) od roku 2014 však vedl k tomu, že se endokrinní terapie + inhibitor CDK4/6 staly novým standardem péče v 1. či 2. linii u těchto pacientů, a to i u těch s viscerálním onemocněním (i když ne viscerální krizí) a značnou nádorovou zátěží. Přidání inhibitorů CDK4/6 vedlo ke konzistentnímu zlepšení přežití bez progrese 2-4 a nedávné metaanalýzy také potvrdily zlepšení celkového přežití.

Existuje omezená literatura o mediánu přežití bez progrese (PFS) u fulvestrantu v monoterapii u pacientů, u kterých selhaly první linie inhibitorů AI + CDK4/6. Nicméně v několika současných randomizovaných studiích fáze II/III s endokrinní terapií druhé linie u pacientů, u kterých selhala předchozí AI (většina nebo všichni neměli žádné předchozí inhibitory CDK4/6), např. rameno fulvestrantu s jedinou látkou je poměrně konzistentní po 4,5 až 5,6 měsících. Očekává se, že medián PFS fulvestrantu po progresi z první linie inhibitorů AI + CDK4/6 bude kratší než 4,5 až 5,6 měsíce, protože tito pacienti budou pravděpodobně více endokrinně rezistentní. V analýze podskupin pacientů, u kterých selhaly předchozí inhibitory CDK4/6 (n=20) a kteří dostávali fulvestrant v monoterapii jako endokrinní terapii druhé volby ve fázi III randomizované studie SOLAR-1, byl medián PFS 1,8 měsíce a PFS 1 rok bylo <10 %.

RET je gen odezvy na estrogen a preklinické studie prokázaly zkřížené reakce mezi RET a ER. Byly popsány významné interakce mezi dráhami RET a ERa se zvýšenou odpovědí na estrogenní stimulaci pozorovanou v přítomnosti funkčního RET. RET je spojena s rezistencí na tamoxifen a inhibitory aromatázy a zvýšená exprese RET byla prokázána u hormonálně rezistentních buněčných linií a primárních nádorů. Kombinovaná antiestrogenová a anti-RET terapie u luminálního karcinomu prsu měla větší účinek na buněčný růst než kterákoli z těchto terapií samostatně. Tyto dvě skupiny léků mají různé mechanismy účinku; inhibitor RET tyrosinkinázy (TKI) snižoval růst indukcí apoptózy, zatímco anti-ERa snižoval buněčnou proliferaci, čímž tvořil biologický základ pro duální léčbu. Duální terapie tamoxifenem a vandetinibem, inhibitorem RET, vedla k většímu snížení rychlosti růstu nádoru u xenoimplantátů MCF7 u myší. Bylo hlášeno, že RET je nadměrně exprimován až u 75 % ER+ karcinomů prsu (n=20), ve srovnání s pouze 10 % ER-negativních karcinomů prsu (n=10) v malé studii.

Předklinické experimenty z laboratoře ukázaly, že lenvatinib má aktivitu v ER pozitivních buněčných liniích rakoviny prsu, bez ohledu na úrovně exprese RET. Lenvatinib byl alespoň aditivní s tamoxifenem ve všech 6 testovaných ER pozitivních buněčných liniích rakoviny prsu, přičemž tato kombinace vedla k = 50% usmrcení buněk ve srovnání s tamoxifenem s jedinou látkou v buněčných liniích BT474, CAMA1 a T47D, což podporuje potenciální roli lenvatinibu v kombinaci s endokrinní terapií v léčbě ER pozitivních karcinomů prsu.

Studie fáze Ib s expanzí dávky byla provedena na National University Cancer Institute v Singapuru s použitím lenvatinibu spolu s letrozolem v léčbě pacientek s karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem, HER2 negativním. Tato studie byla zahájena u pacientek na neoadjuvantní terapii, ale rozšířila se o pacientky s metastatickým karcinomem prsu. Celkem bylo zařazeno 47 pacientů, z nichž první 4 pacienti dostávali neoadjuvantní léčbu lokálně pokročilého onemocnění a zbývajících 43 pacientů dostávalo léčbu v metastatickém stavu. Doporučená dávka lenvatinibu 2. fáze byla stanovena na 14 mg denně v kombinaci s letrozolem 2,5 mg denně. 31 pacientů bylo zařazeno do kohorty s expanzí dávky v doporučené dávce 2. fáze (RP2D).

Při průběžných analýzách měli zařazení pacienti medián 4 předchozích linií terapie (rozmezí 0-11), přičemž 78,9 % pacientů bylo předtím vystaveno léčbě inhibitorem CDK4/6. V populaci s úmyslem léčit byla pozorována celková míra odpovědi (ORR) 36,8 %, přičemž 28,9 % pacientů zůstalo po 1 roce bez progrese (PPF). U pacientů s částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním byl medián trvání odpovědi 16,1 měsíce (rozmezí 5,4 až 21,7 měsíce). Mezi těmito pacienty mělo 78,9 % (n=30) předchozí léčbu inhibitory CDK4/6 a 12 pacientů dostávalo inhibitory CDK4/6 jako bezprostředně předchozí linii terapie. V podskupině pacientů s předchozí expozicí inhibitoru CDK4/6 byly pozorovány podobné povzbudivé výsledky s ORR 26,7, 23,3 % PPF po 1 roce a trváním odpovědi 13,2 měsíce (rozmezí 3,8 až 21,3 měsíce).

Navíc bylo zjištěno, že účinek na cíl, downregulace exprese RET mezi nádory má pozitivní expresi RET na začátku. Hlavní pozorované toxicity zahrnovaly hypertenzi (všechny stupeň 59 %, stupeň 3 8 %), hypotyreózu (všechny stupeň 46 %, stupeň 3 0 %) a únavu (všechny stupeň 43 %, stupeň 3 5 %), z nichž všechny byly dobře kontrolovány optimální léčebná terapie. Nebyla pozorována žádná toxicita stupně 4-5. Slibné výsledky studie fáze Ib tvoří základ této randomizované studie fáze II.