Ленватиниб+летрозол по сравнению с фулвестрантом при метастатическом раке молочной железы ER+/HER2-, постпрогрессирование на фоне приема Al + ингибитора CDK4/6

Рак молочной железы является самым распространенным видом рака среди женщин в Сингапуре и во всем мире. Приблизительно 60-70% случаев рака молочной железы являются положительными по гормональным рецепторам и, таким образом, потенциально чувствительны к эндокринной терапии. Однако существует как первичная, так и приобретенная резистентность к эндокринной терапии, и постоянно изучаются лучшие комбинации, чтобы отсрочить эндокринную резистентность и улучшить результаты лечения. Было предложено несколько известных механизмов эндокринной резистентности, которые включают в себя дерегуляцию различных компонентов самого пути ER, изменения в клеточном цикле и сигнальных молекулах выживания клеток, а также активацию путей ускользания, которые могут обеспечивать опухоли альтернативными стимулами для пролиферации и выживания.

Эндокринная блокада при раке молочной железы может быть достигнута за счет снижения уровня эстрогенов путем аблации яичников (медикаментозной, хирургической или лучевой) у женщин в пременопаузе или путем введения ингибиторов ароматазы (ИИ) у женщин в постменопаузе. Прямое ингибирование рецепторов эстрогена может быть достигнуто введением селективных модуляторов рецепторов эстрогена, таких как тамоксифен, или чистых антагонистов рецепторов эстрогена, таких как фулвестрант. Последовательная эндокринная терапия одним препаратом раньше была стандартом лечения прогрессирующих гормональных рецептор-позитивных, HER2-негативных пациентов с раком молочной железы без висцерального криза и низкой опухолевой нагрузкой. Однако разработка ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) с 2014 г. привела к тому, что эндокринная терапия + ингибитор CDK4/6 стала новым стандартом лечения в условиях первой или второй линии для этих пациентов, даже у тех, у кого с висцеральным заболеванием (но не висцеральным кризом) и значительной опухолевой массой. Добавление ингибиторов CDK4/6 привело к последовательному улучшению выживаемости без прогрессирования 2-4, а недавний метаанализ также подтвердил улучшение общих результатов выживаемости.

Имеется ограниченная литература по медиане выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) при монотерапии фулвестрантом у пациентов с неэффективностью терапии первой линии ингибиторами ИИ + CDK4/6. Тем не менее, в нескольких современных рандомизированных исследованиях II/III фазы эндокринной терапии второй линии у пациентов с неудачным исходом предшествующего ИИ (у большинства или у всех ранее не было ингибиторов CDK4/6), например, в исследованиях FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2, медиана ВБП в контрольной группе группа монотерапии фулвестрантом довольно постоянна и составляет от 4,5 до 5,6 месяцев. Ожидается, что медиана ВБП фулвестранта после прогрессирования заболевания от ИИ первой линии + ингибиторы CDK4/6 будет короче 4,5–5,6 месяцев, поскольку эти пациенты, вероятно, будут более эндокриннорезистентными. При анализе подгрупп пациентов, у которых предшествующая терапия ингибиторами CDK4/6 оказалась неэффективной (n=20), и которые получали монотерапию фулвестрантом в качестве эндокринной терапии второй линии в рандомизированном исследовании III фазы SOLAR-1, медиана ВБП составила 1,8 месяца, а ВБП – 1 год. был <10%.

RET является геном ответа на эстроген, и доклинические исследования продемонстрировали перекрестную связь между RET и ER. Описаны значительные взаимодействия между путями RET и ERα, при этом повышенный ответ на стимуляцию эстрогеном наблюдается при наличии функциональной RET. RET связан с устойчивостью к тамоксифену и ингибиторам ароматазы, а повышенная экспрессия RET была продемонстрирована в гормонорезистентных клеточных линиях и первичных опухолях. Комбинированная антиэстрогенная и анти-RET терапия при люминальном раке молочной железы оказывала большее влияние на рост клеток, чем любая терапия по отдельности. Два класса препаратов имеют разные механизмы действия; ингибитор тирозинкиназы RET (TKI) снижал рост за счет индукции апоптоза, в то время как анти-ERa снижал пролиферацию клеток, формируя биологическую основу для двойного лечения. Двойная терапия тамоксифеном и вандетинибом, ингибитором RET, приводила к большему снижению скорости роста опухоли в ксенотрансплантатах MCF7 у мышей. Сообщалось, что RET сверхэкспрессируется в 75% ER+ раков молочной железы (n=20) по сравнению только с 10% ER-негативных раков молочной железы (n=10) в небольшом исследовании.

Доклинические эксперименты в лаборатории показали, что ленватиниб проявляет активность в отношении ER-положительных клеточных линий рака молочной железы, независимо от уровня экспрессии RET. Ленватиниб был, по крайней мере, аддитивным с тамоксифеном во всех 6 протестированных ER-положительных клеточных линиях рака молочной железы, при этом комбинация приводила к гибели клеток = 50% по сравнению с тамоксифеном в отдельности в клеточных линиях BT474, CAMA1 и T47D, что подтверждает потенциальную роль ленватиниба в комбинации. с эндокринной терапией при лечении ER-положительного рака молочной железы.

Фаза Ib исследования с увеличением дозы была проведена в Институте рака Национального университета Сингапура с использованием ленватиниба вместе с летрозолом при лечении пациентов с положительным рецептором эстрогена, отрицательным раком молочной железы HER2. Это исследование было начато у пациентов, получающих неоадъювантную терапию, но расширено за счет включения пациентов с метастатическим раком молочной железы. Всего было включено 47 пациентов, среди которых первые 4 пациента получали неоадъювантную терапию по поводу местно-распространенного заболевания, а остальные 43 пациента получали лечение в условиях метастазирования. Рекомендуемая доза ленватиниба для фазы 2 была установлена ​​на уровне 14 мг в сутки в сочетании с летрозолом в дозе 2,5 мг в сутки. Тридцать один пациент был включен в когорту увеличения дозы при рекомендованной дозе фазы 2 (RP2D).

При промежуточном анализе включенные пациенты имели в среднем 4 предшествующие линии терапии (диапазон 0-11), при этом 78,9% пациентов ранее подвергались терапии ингибиторами CDK4/6. В популяции пациентов, получающих лечение, общая частота ответа (ЧОО) составила 36,8%, при этом у 28,9% пациентов не наблюдалось прогрессирования (ППФ) через 1 год. Среди пациентов с частичным ответом или стабильным заболеванием медиана продолжительности ответа составила 16,1 месяца (диапазон от 5,4 до 21,7 месяца). Среди этих пациентов 78,9% (n = 30) ранее получали ингибиторы CDK4/6, а 12 пациентов получали ингибиторы CDK4/6 в качестве непосредственно предшествующей терапии. В подгруппе пациентов с предшествующим воздействием ингибитора CDK4/6 наблюдались аналогичные обнадеживающие результаты с ORR 26,7, 23,3% PPF через 1 год и продолжительностью ответа 13,2 месяца (диапазон от 3,8 до 21,3 месяца).

Кроме того, было обнаружено, что целевой эффект, снижение экспрессии RET в опухолях имеет положительную экспрессию RET на исходном уровне. Основные наблюдаемые токсические эффекты включали гипертонию (все степени 59%, степень 3 8%), гипотиреоз (все степени 46%, степень 3 0%) и утомляемость (все степени 43%, степень 3 5%), все из которых хорошо контролировались с помощью оптимальная медикаментозная терапия. Токсичность 4-5 степени не наблюдалась. Многообещающие результаты исследования фазы Ib составляют основу этого рандомизированного исследования фазы II.