Lenvatinib+letrozol versus fulvestrant i metastatisk ER+/HER2- brystkreft, etterprogresjon på Al + CDK4/6-hemmer

Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner i Singapore og over hele verden. Omtrent 60-70 % av brystkrefttilfellene er hormonreseptorpositive og dermed potensielt følsomme for endokrin terapi. Imidlertid eksisterer både primær og ervervet resistens mot endokrin terapi, og bedre kombinasjoner blir stadig utforsket for å forsinke endokrin resistens og forbedre behandlingsresultatet. Flere kjente mekanismer for endokrin resistens er foreslått, og inkluderer deregulering av ulike komponenter i selve ER-banen, endringer i cellesyklus og celleoverlevelsessignaleringsmolekyler, og aktivering av rømningsveier som kan gi svulster alternative proliferative og overlevelsesstimuli.

Endokrin blokade ved brystkreft kan oppnås ved å redusere nivåene av østrogener gjennom ovarieablasjon (medisinsk, kirurgisk eller gjennom stråling) hos premenopausale kvinner eller ved administrering av aromatasehemmere (AI) hos postmenopausale kvinner. Direkte inhibering av østrogenreseptorer kan oppnås ved å administrere selektive østrogenreseptormodulatorer, slik som tamoxifen, eller en ren østrogenreseptorantagonist slik som fulvestrant. Sekvensiell endokrin behandling med enkeltmiddel pleide å være standardbehandlingen hos avanserte hormonreseptorpositive, HER2-negative brystkreftpasienter uten visceral krise og lav tumorbyrde. Utviklingen av CDK4/6-hemmere (palbociclib, ribociclib og abemaciclib) siden 2014 har imidlertid resultert i at endokrin terapi + CDK4/6-hemmer har blitt en ny standard for behandling i første- eller andrelinjeinnstillingen for disse pasientene, selv i de med visceral sykdom (men ikke visceral krise) og betydelig svulstbelastning. Tilsetningen av CDK4/6-hemmere har resultert i konsekvent forbedring i progresjonsfri overlevelse 2-4, og nyere metaanalyser har også bekreftet forbedring i totale overlevelsesresultater.

Det er begrenset litteratur om median progresjonsfri overlevelse (PFS) av enkeltmiddel fulvestrant hos pasienter som har sviktet førstelinje AI + CDK4/6-hemmere. Imidlertid, i flere moderne fase II/III randomiserte studier av andrelinje endokrin terapi hos pasienter som sviktet tidligere AI (de fleste eller alle hadde ingen tidligere CDK4/6-hemmere), f.eks. FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2-studier, median PFS i kontrollen armen av enkeltmiddel fulvestrant er ganske konsistent etter 4,5 til 5,6 måneder. Median PFS for fulvestrant-postprogresjon fra førstelinje-AI + CDK4/6-hemmere forventes å være kortere enn 4,5 til 5,6 måneder, da disse pasientene sannsynligvis er mer endokrin-resistente. I en undergruppeanalyse av pasienter som sviktet tidligere CDK4/6-hemmere (n=20) og som mottok enkeltmiddel fulvestrant som andrelinje endokrin behandling i den randomiserte fase III-studien SOLAR-1, var median PFS 1,8 måneder og 1-års PFS var <10 %.

RET er et østrogenresponsgen, og prekliniske studier har vist krysstale mellom RET og ER. Signifikante interaksjoner mellom RET- og ERa-veier er beskrevet, med økt respons på østrogenstimulering observert i nærvær av funksjonell RET. RET er assosiert med resistens mot tamoxifen og aromatasehemmere, og økt RET-ekspresjon er påvist i hormonresistente cellelinjer og primære svulster. Kombinert anti-østrogen- og anti-RET-behandling ved luminal brystkreft hadde større effekt på cellevekst enn hver terapi alene. De to klassene medikamenter har ulike virkningsmekanismer; en RET-tyrosinkinasehemmer (TKI) reduserte vekst gjennom induksjon av apoptose, mens anti-ERa reduserte celleproliferasjon, og dannet det biologiske grunnlaget for dobbel behandling. Dobbel terapi med tamoxifen og vandetinib, en RET-hemmer, resulterte i større reduksjon i tumorveksthastighet i MCF7 xenografter hos mus. RET har blitt rapportert å være overuttrykt i opptil 75 % av ER+ brystkrefttilfeller (n=20), sammenlignet med bare 10 % av ER-negative brystkrefttilfeller (n=10) i en liten studie.

Prekliniske eksperimenter fra laboratoriet viste at lenvatinib hadde aktivitet i ER-positive brystkreftcellelinjer, uavhengig av nivåer av RET-ekspresjon. Lenvatinib var i det minste additiv med tamoxifen i alle 6 ER-positive brystkreftcellelinjene som ble testet, med kombinasjonen som resulterte i = 50 % celledrap sammenlignet med enkeltmiddel tamoxifen i BT474-, CAMA1- og T47D-cellelinjer som støtter den potensielle rollen til lenvatinib i kombinasjon med endokrin terapi i behandling av ER-positive brystkreft.

En fase Ib med doseutvidelsesstudie ble utført ved National University Cancer Institute, Singapore med bruk av lenvatinib sammen med letrozol i behandlingen av pasienter med østrogenreseptorpositiv, HER2 negativ brystkreft. Denne studien ble igangsatt hos pasienter for neoadjuvant terapi, men utvidet til å omfatte pasienter med metastatisk brystkreft. Totalt ble det registrert 47 pasienter, hvorav de første 4 pasientene fikk neoadjuvant behandling for lokalt avansert sykdom, og de resterende 43 pasientene fikk behandling i metastatisk setting. Anbefalt fase 2-dose av lenvatinib ble etablert til 14 mg daglig i kombinasjon med letrozol 2,5 mg daglig. 31 pasienter ble inkludert i doseutvidelseskohorten ved anbefalt fase 2-dose (RP2D).

Ved interimsanalyser hadde pasienter som ble registrert en median på 4 tidligere behandlingslinjer (område 0-11), med 78,9 % av pasientene som tidligere hadde vært utsatt for CDK4/6-hemmerbehandling. I intention-to-treat-populasjonen ble det observert en total responsrate (ORR) på 36,8 %, med 28,9 % av pasientene som forble progresjonsfrie (PPF) etter 1 år. Blant pasienter med delvis respons eller stabil sykdom var median responsvarighet 16,1 måneder (spredning 5,4 til 21,7 måneder). Blant disse pasientene hadde 78,9 % (n=30) tidligere behandling med CDK4/6-hemmere, og 12 pasienter fikk CDK4/6-hemmere umiddelbart før behandling. I undergruppen av pasienter med tidligere eksponering for CDK4/6-hemmere, ble lignende oppmuntrende resultater observert, med en ORR på 26,7, 23,3 % PPF etter 1 år og varighet av respons på 13,2 måneder (område 3,8 til 21,3 måneder).

I tillegg, på-mål-effekt, ble nedregulering av RET-uttrykk blant svulster funnet å ha positivt RET-uttrykk ved baseline. De viktigste toksisitetene som ble observert inkluderte hypertensjon (alle grad 59 %, grad 3 8 %), hypotyreose (alle grad 46 %, grad 3 0 %) og tretthet (alle grad 43 %, grad 3 5 %), som alle var godt kontrollert med optimal medisinsk behandling. Ingen grad 4-5 toksisiteter ble observert. De lovende resultatene fra fase Ib-studien danner grunnlaget for denne randomiserte fase II-studien.