Lenvatinib+Letrozole Versus Fulvestrant em Câncer de Mama ER+/HER2- Metastático, Pós Progressão em Al + Inibidor de CDK4/6

O câncer de mama é o câncer mais comum entre as mulheres em Cingapura e no mundo. Aproximadamente 60-70% dos cânceres de mama são receptores hormonais positivos e, portanto, potencialmente sensíveis à terapia endócrina. No entanto, existe resistência primária e adquirida à terapia endócrina, e melhores combinações estão sendo constantemente exploradas para retardar a resistência endócrina e melhorar o resultado do tratamento. Vários mecanismos conhecidos de resistência endócrina foram propostos e incluem a desregulação de vários componentes da própria via do RE, alterações no ciclo celular e moléculas sinalizadoras de sobrevivência celular e a ativação de vias de escape que podem fornecer aos tumores estímulos proliferativos e de sobrevivência alternativos.

O bloqueio endócrino no câncer de mama pode ser obtido pela redução dos níveis de estrogênio por ablação ovariana (médica, cirúrgica ou por radiação) em mulheres na pré-menopausa ou com a administração de inibidores de aromatase (IA) em mulheres na pós-menopausa. A inibição direta dos receptores de estrogênio pode ser obtida pela administração de moduladores seletivos de receptores de estrogênio, como o tamoxifeno, ou um antagonista de receptor de estrogênio puro, como o fulvestrant. A terapia endócrina sequencial de agente único costumava ser o padrão de tratamento em pacientes com câncer de mama HER2 negativo e positivo para receptores hormonais avançados, sem crise visceral e baixa carga tumoral. No entanto, o desenvolvimento de inibidores de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe) desde 2014 resultou na terapia endócrina + inibidor de CDK4/6 tornando-se um novo padrão de tratamento no cenário de primeira ou segunda linha para esses pacientes, mesmo naqueles com doença visceral (embora não com crise visceral) e carga tumoral substancial. A adição de inibidores de CDK4/6 resultou em melhora consistente na sobrevida livre de progressão 2-4, e metanálises recentes também confirmaram melhora nos resultados de sobrevida global.

Há literatura limitada sobre a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) do agente único fulvestrant em pacientes que falharam com IA de primeira linha + inibidores de CDK4/6. No entanto, em vários estudos randomizados contemporâneos de fase II/III de terapia endócrina de segunda linha em pacientes que falharam na IA anterior (a maioria ou todos não tinham inibidores de CDK4/6 anteriores), por exemplo, estudos FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2, PFS mediano no controle braço de agente único fulvestrant é bastante consistente em 4,5 a 5,6 meses. Espera-se que a PFS mediana da pós-progressão de fulvestranto de IA de primeira linha + inibidores de CDK4/6 seja menor que 4,5 a 5,6 meses, pois é provável que esses pacientes sejam mais resistentes ao sistema endócrino. Em uma análise de subgrupo de pacientes que falharam com inibidores de CDK4/6 anteriores (n=20) e que receberam agente único fulvestrant como terapia endócrina de segunda linha no estudo SOLAR-1 randomizado de fase III, a PFS mediana foi de 1,8 meses e PFS de 1 ano foi <10%.

O RET é um gene de resposta ao estrogênio, e estudos pré-clínicos demonstraram uma conversa cruzada entre RET e ER. Interações significativas entre as vias RET e ERa foram descritas, com aumento da resposta à estimulação estrogênica observada na presença de RET funcional. O RET está associado à resistência ao tamoxifeno e aos inibidores da aromatase, e o aumento da expressão de RET foi demonstrado em linhagens de células resistentes a hormônios e tumores primários. A terapia combinada de anti-estrogênio e anti-RET no câncer de mama luminal teve um efeito maior no crescimento celular do que qualquer terapia isolada. As duas classes de drogas têm diferentes mecanismos de ação; um inibidor de tirosina quinase RET (TKI) reduziu o crescimento através da indução de apoptose, enquanto o anti-ERa reduziu a proliferação celular, formando a base biológica para o tratamento duplo. A terapia dupla com tamoxifeno e vandetinibe, um inibidor de RET, resultou em maior redução na taxa de crescimento tumoral em xenoenxertos MCF7 em camundongos. Foi relatado que o RET é superexpresso em até 75% dos cânceres de mama ER+ (n=20), em comparação com apenas 10% dos cânceres de mama ER-negativos (n=10) em um pequeno estudo.

Experimentos pré-clínicos de laboratório mostraram que o lenvatinibe tem atividade em linhagens de células de câncer de mama ER positivas, independentemente dos níveis de expressão de RET. Lenvatinibe foi pelo menos aditivo com tamoxifeno em todas as 6 linhagens de células de câncer de mama ER positivas testadas, com a combinação resultando em = 50% de morte celular em comparação com o agente único tamoxifeno nas linhas de células BT474, CAMA1 e T47D apoiando o papel potencial do lenvatinibe em combinação com terapia endócrina no tratamento de câncer de mama ER positivo.

Um estudo de fase Ib com expansão de dose foi realizado no National University Cancer Institute, em Cingapura, com o uso de lenvatinibe junto com letrozol no tratamento de pacientes com câncer de mama HER2 negativo e receptor de estrogênio positivo. Este estudo foi iniciado em pacientes para terapia neoadjuvante, mas expandido para incluir pacientes com câncer de mama metastático. No total, 47 pacientes foram inscritos, entre os quais os primeiros 4 pacientes receberam terapia neoadjuvante para doença localmente avançada e os 43 pacientes restantes receberam tratamento no cenário metastático. A dose recomendada de fase 2 de lenvatinib foi estabelecida em 14 mg por dia em combinação com letrozol 2,5 mg por dia. Trinta e um pacientes foram inscritos na coorte de expansão de dose na dose recomendada de fase 2 (RP2D).

Nas análises intermediárias, os pacientes inscritos tinham uma média de 4 linhas anteriores de terapia (intervalo 0-11), com 78,9% dos pacientes tendo exposição anterior à terapia com inibidores de CDK4/6. Na população com intenção de tratar, foi observada uma taxa de resposta global (ORR) de 36,8%, com 28,9% dos pacientes permanecendo livres de progressão (PPF) em 1 ano. Entre os pacientes com resposta parcial ou doença estável, a duração média da resposta foi de 16,1 meses (intervalo de 5,4 a 21,7 meses). Entre esses pacientes, 78,9% (n=30) tiveram tratamento anterior com inibidores de CDK4/6 e 12 pacientes receberam inibidores de CDK4/6 como linha de terapia anterior imediata. No subconjunto de pacientes com exposição anterior ao inibidor de CDK4/6, foram observados resultados encorajadores semelhantes, com uma ORR de 26,7, 23,3% PPF em 1 ano e duração da resposta de 13,2 meses (intervalo de 3,8 a 21,3 meses).

Além disso, verificou-se que o efeito no alvo, a regulação negativa da expressão de RET entre os tumores, tinha expressão de RET positiva na linha de base. As principais toxicidades observadas incluíram hipertensão (todos os graus 59%, grau 3 8%), hipotireoidismo (todos os graus 46%, grau 3 0%) e fadiga (todos os graus 43%, grau 3 5%), todos bem controlados com terapia médica ideal. Não foram observadas toxicidades de grau 4-5. Os resultados promissores do estudo de fase Ib formam a base deste estudo randomizado de fase II.