Lenvatinib+letrozol versus fulvestrant i metastatisk ER+/HER2-brystkræft, postprogression på Al + CDK4/6-hæmmer

Brystkræft er den hyppigste kræftform blandt kvinder i Singapore og på verdensplan. Cirka 60-70 % af brystkræfttilfældene er hormonreceptorpositive og dermed potentielt følsomme over for endokrin behandling. Der eksisterer imidlertid både primær og erhvervet resistens over for endokrin terapi, og bedre kombinationer udforskes konstant for at forsinke endokrin resistens og forbedre behandlingsresultatet. Adskillige kendte mekanismer for endokrin resistens er blevet foreslået, og inkluderer deregulering af forskellige komponenter i selve ER-vejen, ændringer i cellecyklus- og celleoverlevelsessignalmolekyler og aktivering af flugtveje, der kan give tumorer alternative proliferative og overlevelsesstimuli.

Endokrin blokade i brystkræft kan opnås ved at reducere niveauet af østrogener gennem ovarieablation (medicinsk, kirurgisk eller gennem stråling) hos præmenopausale kvinder eller ved administration af aromatasehæmmere (AI) hos postmenopausale kvinder. Direkte inhibering af østrogenreceptorer kan opnås ved at administrere selektive østrogenreceptormodulatorer, såsom tamoxifen, eller en ren østrogenreceptorantagonist, såsom fulvestrant. Sekventiel enkeltstof-endokrin terapi plejede at være standardbehandlingen hos avancerede hormonreceptorpositive, HER2-negative brystkræftpatienter uden visceral krise og lav tumorbyrde. Udviklingen af ​​CDK4/6-hæmmere (palbociclib, ribociclib og abemaciclib) siden 2014 har imidlertid resulteret i, at endokrin terapi + CDK4/6-hæmmer er blevet en ny standard for pleje i første- eller andenlinjebehandlingen for disse patienter, selv i de med visceral sygdom (dog ikke visceral krise) og betydelig tumorbyrde. Tilsætningen af ​​CDK4/6-hæmmere har resulteret i konsekvent forbedring af progressionsfri overlevelse 2-4, og en nylig meta-analyse har også bekræftet forbedring i overordnede overlevelsesresultater.

Der er begrænset litteratur om median progressionsfri overlevelse (PFS) af single agent fulvestrant hos patienter, som har svigtet første-line AI + CDK4/6 hæmmere. I flere nutidige fase II/III randomiserede undersøgelser af andenlinjes endokrin terapi hos patienter, som havde svigtet tidligere AI (flertallet eller alle havde ingen tidligere CDK4/6-hæmmere), f.eks. FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2 forsøg, median PFS i kontrollen arm af single agent fulvestrant er ret konsistent efter 4,5 til 5,6 måneder. Median PFS for fulvestrant post-progression fra førstelinjes AI + CDK4/6-hæmmere forventes at være kortere end 4,5 til 5,6 måneder, da disse patienter sandsynligvis er mere endokrin-resistente. I en undergruppeanalyse af patienter, som havde svigtet tidligere CDK4/6-hæmmere (n=20), og som modtog enkeltstof fulvestrant som andenlinje endokrin behandling i det randomiserede fase III-studie SOLAR-1, var median PFS 1,8 måneder og 1-årig PFS var <10 %.

RET er et østrogenresponsgen, og prækliniske undersøgelser har vist krydssnak mellem RET og ER. Signifikante interaktioner mellem RET- og ERa-veje er blevet beskrevet, med øget respons på østrogenstimulering observeret i nærvær af funktionel RET. RET er forbundet med resistens over for tamoxifen og aromatasehæmmere, og øget RET-ekspression er blevet påvist i hormonresistente cellelinjer og primære tumorer. Kombineret anti-østrogen- og anti-RET-behandling ved luminal brystcancer havde en større effekt på cellevækst end begge behandlinger alene. De to klasser af lægemidler har forskellige virkningsmekanismer; en RET-tyrosinkinasehæmmer (TKI) reducerede vækst gennem induktion af apoptose, mens anti-ERa reducerede celleproliferation, hvilket danner det biologiske grundlag for dobbeltbehandling. Dobbeltbehandling med tamoxifen og vandetinib, en RET-hæmmer, resulterede i større reduktion i tumorvæksthastigheden i MCF7 xenografter hos mus. RET er blevet rapporteret at være overudtrykt i op til 75 % af ER+ brystkræfttilfælde (n=20), sammenlignet med kun 10 % af ER-negative brystkræfttilfælde (n=10) i en lille undersøgelse.

Prækliniske eksperimenter fra laboratoriet viste, at lenvatinib havde aktivitet i ER-positive brystcancercellelinjer, uanset niveauer af RET-ekspression. Lenvatinib var i det mindste additiv med tamoxifen i alle 6 testede ER-positive brystcancercellelinjer, hvor kombinationen resulterede i = 50 % celledrab sammenlignet med enkeltstof tamoxifen i BT474-, CAMA1- og T47D-cellelinjer, der understøtter den potentielle rolle af lenvatinib i kombination med endokrin terapi i behandlingen af ​​ER-positive brystkræftformer.

Et fase Ib med dosisudvidelsesstudie blev udført på National University Cancer Institute, Singapore med brug af lenvatinib sammen med letrozol i behandlingen af ​​patienter med østrogenreceptorpositiv, HER2 negativ brystkræft. Denne undersøgelse blev påbegyndt hos patienter til neoadjuverende terapi, men udvidet til at omfatte patienter med metastatisk brystkræft. I alt blev 47 patienter indskrevet, blandt hvilke de første 4 patienter fik neoadjuverende behandling for lokalt fremskreden sygdom, og de resterende 43 patienter modtog behandling i metastaserende omgivelser. Den anbefalede fase 2-dosis af lenvatinib blev fastsat til 14 mg dagligt i kombination med letrozol 2,5 mg dagligt. Enogtredive patienter blev inkluderet i dosisudvidelseskohorten ved anbefalet fase 2-dosis (RP2D).

Ved interimanalyser havde de inkluderede patienter en median på 4 tidligere behandlingslinjer (interval 0-11), hvor 78,9 % af patienterne tidligere havde været udsat for CDK4/6-hæmmerbehandling. I intention-to-treat-populationen blev der observeret en overordnet responsrate (ORR) på 36,8 %, hvor 28,9 % af patienterne forblev progressionsfrie (PPF) efter 1 år. Blandt patienter med partielt respons eller stabil sygdom var median varighed af respons 16,1 måneder (interval 5,4 til 21,7 måneder). Blandt disse patienter havde 78,9 % (n=30) tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere, og 12 patienter fik CDK4/6-hæmmere umiddelbart før behandling. I undergruppen af ​​patienter med tidligere eksponering for CDK4/6-hæmmere blev lignende opmuntrende resultater observeret med en ORR på 26,7, 23,3 % PPF efter 1 år og varighed af respons på 13,2 måneder (interval 3,8 til 21,3 måneder).

Derudover viste sig on-target effekt, nedregulering af RET-ekspression blandt tumorer at have positiv RET-ekspression ved baseline. De vigtigste observerede toksiciteter omfattede hypertension (alle grad 59%, grad 3 8%), hypothyroidisme (alle grad 46%, grad 3 0%) og træthed (alle grad 43%, grad 3 5%), som alle var velkontrollerede med optimal medicinsk behandling. Ingen grad 4-5 toksicitet blev observeret. De lovende resultater fra fase Ib-studiet danner grundlaget for dette randomiserede fase II-studie.