Lenvatinib+letrozol frente a fulvestrant en cáncer de mama metastásico ER+/HER2-, posprogresión con Al + inhibidor de CDK4/6

El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres en Singapur y en todo el mundo. Aproximadamente el 60-70% de los cánceres de mama son receptores hormonales positivos y, por lo tanto, potencialmente sensibles a la terapia endocrina. Sin embargo, existe resistencia tanto primaria como adquirida a la terapia endocrina, y constantemente se exploran mejores combinaciones para retrasar la resistencia endocrina y mejorar el resultado del tratamiento. Se han propuesto varios mecanismos conocidos de resistencia endocrina, que incluyen la desregulación de varios componentes de la propia vía del ER, alteraciones en el ciclo celular y moléculas de señalización de supervivencia celular, y la activación de vías de escape que pueden proporcionar a los tumores estímulos alternativos de proliferación y supervivencia.

El bloqueo endocrino en el cáncer de mama puede lograrse mediante la reducción de los niveles de estrógenos mediante ablación ovárica (médica, quirúrgica o mediante radiación) en mujeres premenopáusicas o con la administración de inhibidores de la aromatasa (IA) en mujeres posmenopáusicas. La inhibición directa de los receptores de estrógenos puede lograrse mediante la administración de moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, como el tamoxifeno, o un antagonista puro de los receptores de estrógenos, como el fulvestrant. La terapia endocrina secuencial de un solo agente solía ser el estándar de atención en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo sin crisis visceral y con una carga tumoral baja. Sin embargo, el desarrollo de inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) desde 2014 ha dado como resultado que la terapia endocrina + inhibidor de CDK4/6 se convierta en un nuevo estándar de atención en el entorno de primera o segunda línea para estos pacientes, incluso en aquellos con enfermedad visceral (aunque no crisis visceral) y carga tumoral sustancial. La adición de inhibidores de CDK4/6 ha dado como resultado una mejora constante en la supervivencia libre de progresión 2-4, y un metanálisis reciente también ha confirmado una mejora en los resultados de supervivencia general.

Existe literatura limitada sobre la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de fulvestrant como agente único en pacientes que han fracasado con los inhibidores de CDK4/6 + IA de primera línea. Sin embargo, en varios ensayos aleatorizados contemporáneos de fase II/III de terapia endocrina de segunda línea en pacientes que fracasaron con la IA anterior (la mayoría o todos no tenían inhibidores de CDK4/6 previos), por ejemplo, ensayos FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2, la mediana de SLP en el control El brazo de fulvestrant como agente único es bastante consistente a los 4,5 a 5,6 meses. Se espera que la mediana de SLP de fulvestrant después de la progresión de la primera línea de IA + inhibidores de CDK4/6 sea inferior a 4,5 a 5,6 meses, ya que es probable que estos pacientes sean más resistentes al sistema endocrino. En un análisis de subgrupos de pacientes que fracasaron con los inhibidores anteriores de CDK4/6 (n = 20) y que recibieron fulvestrant como agente único como terapia endocrina de segunda línea en el ensayo aleatorizado de fase III SOLAR-1, la mediana de SLP fue de 1,8 meses y la SLP de 1 año fue <10%.

RET es un gen de respuesta a los estrógenos, y los estudios preclínicos han demostrado una diafonía entre RET y ER. Se han descrito interacciones significativas entre las vías RET y ERa, observándose una mayor respuesta a la estimulación con estrógenos en presencia de RET funcional. RET está asociado con la resistencia al tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa, y se ha demostrado una mayor expresión de RET en líneas celulares resistentes a hormonas y tumores primarios. La terapia combinada antiestrógeno y anti-RET en el cáncer de mama luminal tuvo un mayor efecto sobre el crecimiento celular que cualquiera de las dos terapias solas. Las dos clases de fármacos tienen diferentes mecanismos de acción; un inhibidor de la tirosina quinasa RET (TKI) redujo el crecimiento a través de la inducción de la apoptosis, mientras que el anti-ERa redujo la proliferación celular, formando la base biológica para el tratamiento dual. La terapia dual con tamoxifeno y vandetinib, un inhibidor de RET, resultó en una mayor reducción de la tasa de crecimiento tumoral en xenoinjertos MCF7 en ratones. Se ha informado que RET se sobreexpresa en hasta el 75 % de los cánceres de mama ER+ (n = 20), en comparación con solo el 10 % de los cánceres de mama ER negativos (n = 10) en un estudio pequeño.

Los experimentos preclínicos de laboratorio mostraron que lenvatinib tiene actividad en líneas celulares de cáncer de mama positivas para ER, independientemente de los niveles de expresión de RET. Lenvatinib fue al menos aditivo con tamoxifeno en las 6 líneas celulares de cáncer de mama positivas para ER analizadas, y la combinación resultó en una muerte celular de = 50 % en comparación con el tamoxifeno como agente único en las líneas celulares BT474, CAMA1 y T47D, lo que respalda el papel potencial de lenvatinib en combinación con terapia endocrina en el tratamiento de cánceres de mama ER positivos.

Se llevó a cabo un estudio de fase Ib con expansión de dosis en el Instituto Nacional del Cáncer de la Universidad Nacional de Singapur con el uso de lenvatinib junto con letrozol en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2 negativo y receptor de estrógeno positivo. Este estudio se inició en pacientes para terapia neoadyuvante, pero se amplió para incluir pacientes con cáncer de mama metastásico. En total, se inscribieron 47 pacientes, entre los cuales los primeros 4 pacientes recibieron terapia neoadyuvante para la enfermedad localmente avanzada y los 43 pacientes restantes recibieron tratamiento en el entorno metastásico. La dosis recomendada de fase 2 de lenvatinib se estableció en 14 mg al día en combinación con letrozol 2,5 mg al día. Treinta y un pacientes se inscribieron en la cohorte de expansión de dosis a la dosis recomendada de fase 2 (RP2D).

En los análisis intermedios, los pacientes inscritos tenían una mediana de 4 líneas de terapia previas (rango 0-11), con el 78,9 % de los pacientes expuestos previamente a la terapia con inhibidores de CDK4/6. En la población por intención de tratar, se observó una tasa de respuesta global (ORR) del 36,8 %, y el 28,9 % de los pacientes permanecieron libres de progresión (PPF) al cabo de 1 año. Entre los pacientes con respuesta parcial o enfermedad estable, la mediana de duración de la respuesta fue de 16,1 meses (rango de 5,4 a 21,7 meses). Entre estos pacientes, el 78,9 % (n=30) habían recibido tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 y 12 pacientes recibieron inhibidores de CDK4/6 como línea de terapia previa inmediata. En el subgrupo de pacientes con exposición previa al inhibidor de CDK4/6, se observaron resultados alentadores similares, con un ORR de 26,7, 23,3 % PPF a 1 año y una duración de la respuesta de 13,2 meses (rango de 3,8 a 21,3 meses).

Además, se encontró que el efecto en el objetivo, la regulación a la baja de la expresión de RET entre los tumores tenía una expresión de RET positiva al inicio del estudio. Las principales toxicidades observadas incluyeron hipertensión (todas de grado 59 %, grado 3 8 %), hipotiroidismo (todas de grado 46 %, grado 3 0 %) y fatiga (todas de grado 43 %, grado 3 5 %), todas las cuales se controlaron bien con terapia médica óptima. No se observaron toxicidades de grado 4-5. Los prometedores resultados del estudio de fase Ib forman la base de este estudio aleatorizado de fase II.