Veri-T: TDP-43 病理による svPPA 患者における Verdiperstat の試験 (Veri-T-001)

包含基準:

1. -最初のスクリーニング訪問時の18〜85歳（両端を含む）;
2. 2011 年の svPPA のコンセンサス基準を満たしています (Gorno-Tempini et al. 2011)。
3. スクリーニング時の MRI は、大きな脳卒中や重度の白質疾患がなく、基礎となる svPPA と一致している (Fazekas Grade ≤2; Fazekas et al. 1987)。
4. CDR® プラス NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) スクリーニング時のグローバル スコア ≤1;

5. 次の薬は許可されていますが、最初のスクリーニング訪問の前に 2 か月間安定している必要があります。

   1. 食品医薬品局 (FDA) が承認したアルツハイマー病 (AD) 治療薬。
   2. FDA承認の向精神薬;
6. 他の薬（除外基準に記載されているものを除く）は、最初のスクリーニング訪問の前に用量が30日間安定している限り許可されます。
7. -参加者の訪問に同行することに同意し、参加者と週に少なくとも5時間を過ごす信頼できる研究パートナーがいます。
8. 2 LP に同意します。
9. 現地の治験審査委員会（IRB）の規制に従って、参加者および参加者の研究パートナーから得られた、署名および日付入りの書面によるインフォームド コンセント。
10. WOCBP は、スクリーニング期間中、RDBPC 治療期間中、および最終投与後 30 日間、セックスを控えるか、2 つの避妊方法 (そのうちの 1 つはバリア法でなければならない) を含む非常に効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。治験薬（実薬またはプラセボ）;
11. 男性は、WOCBPとのセックスを控えるか、RDBPC治療期間中および治験薬（アクティブまたはプラセボ）の最終投与後90日間、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
12. 丸薬をつぶしたり噛んだりせずに丸ごと飲み込むことができます。

除外基準:

1. 可能性のあるADの臨床診断（McKhann et al. 2011）またはアミロイド陽電子放出断層撮影法（PET）画像、CSFアミロイドベータ（Aβ）/総タウ（t-tau）比、CSF/血漿アミロイドを使用したAD生物学の以前のバイオマーカー証拠40アミノ酸残基のベータアイソフォーム（Aβ40）/42アミノ酸残基のアミロイドベータアイソフォーム（Aβ42）比、または血漿リン酸化タウ[残基181のリン酸化タウ（p-tau181）および残基217のリン酸化タウ（p-tau217） ] 評価;

2. -svPPA以外の併存FTLD関連臨床症候群の臨床診断には、以下が含まれます。

   1. 対数減少性一次進行性失語症 (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. 非流暢/非文法的バリアント一次進行性失語症 (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • c.前頭側頭型認知症の行動バリアント (bvFTD; Rascovsky et al. 2011)。 svPPA の診断基準 (Gorno-Tempini et al. 2011) を満たす患者は、bvFTD の二次診断を受けている場合でも、PI がその脱抑制、食事の変更、強迫行為、および/または食事の喪失を合理的に帰することができる限り、含めることができます。前側頭葉萎縮への共感 (Seeley et al. 2005) および MRI は右前頭葉萎縮 (または右半球言語優勢が疑われる参加者の左側頭葉萎縮) と一致する。

   d.進行性核上性麻痺 (PSP; Höglinger et al. 2017); e.皮質基底膜症候群 (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. -認知障害または行動障害の原因となる可能性があるFTLD以外のその他の病状（制御不能な発作障害、脳卒中、血管性認知症、薬物乱用またはアルコール依存症、レビー小体病など）;
4. -制御されていない甲状腺疾患の病歴またはその証拠[すなわち、異常な遊離チロキシン（T4）レベルおよび甲状腺刺激ホルモン（TSH）> スクリーニング時の10ミリ国際単位（mIU）/リットル（L）（繰り返しにより確認）];
5. 重篤な自己免疫疾患、または進行中の免疫不全状態;
6. -重大な心血管、血液、腎臓、または肝臓の疾患の病歴（またはスクリーニング時のその検査証拠）;
7. -薬物の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げることが知られている胃腸（GI）またはその他の疾患の病歴または存在、または薬物の吸収または排泄を妨げることが知られている手術の病歴（すなわち、胃バイパス）;
8. -最初のスクリーニング訪問前の1年以内、またはスクリーニングとベースラインの間（投与前1日目）、次のいずれか：心筋梗塞。うっ血性心不全による入院;不安定狭心症の入院または症状;または失神;
9. -PIの意見では、安全上のリスクをもたらすか、研究データの適切な解釈を妨げる主要な精神疾患または未治療のうつ病の病歴;
10. 好中球数 <1,500/立方ミリメートル (mm3)、血小板 <100,000/mm3、血清クレアチニン >1.5 x 正常上限 (ULN)、総ビリルビン (TBL) >1.5 x ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) >1.5 x ULN、 -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）> 1.5 x ULN、またはスクリーニング時の国際正規化比（INR）> 1.2（繰り返しにより確認）;
11. PIの意見では、安全上のリスクをもたらすか、研究データの適切な解釈を妨げる、スクリーニングまたはベースライン評価に関する臨床的に重要な所見の証拠;
12. Fridericia (QTcF) ≥ 470 ミリ秒 (msec) または制御不能な不整脈または頻繁な期外心室収縮 (PVC; >5/分) または Mobitz タイプ II による補正 QT 間隔 2 度または 3 度房室 (AV) ブロックまたは左脚ブロックまたは右-QRS持続時間が150ミリ秒以上のバンドルブランチブロック、またはQRS持続時間が150ミリ秒以上の心室内伝導障害、またはスクリーニングまたはベースラインでの急性または亜急性の心筋梗塞または虚血またはその他のECG所見の証拠、PIの意見では、研究への参加;

13. -次のいずれかの基準の存在によって定義されるスクリーニング時の病理学的腎所見：

    1. 推定糸球体濾過率（eGFR）[Modification of Diet in Renal Disease（MDRD）スタディ式により決定] < 30 ミリリットル（mL）/分/1.73 平方メートル（m2）。 MDRD スタディの式は次のとおりです。eGFR (mL/分/1.73 m2) = 175 x (Scr)-1.154 x (年齢)-0.203 x (女性の場合は 0.742) x (アフリカ系アメリカ人の場合は 1.212)、ここで、Scr = 同位体希釈質量分析法 (IDMS) 基準法に較正された方法で測定された mg/デシリットル (dL) 単位の血清クレアチニン;
    2. -血清クレアチニン≧2.5mg/dL;
14. -スクリーニング時のヘモグロビンA1C> 7.5％（繰り返しで確認）;
15. -臨床的に重要な細菌、真菌、またはマイコバクテリア感染の現在または最近の履歴（最初のスクリーニング訪問の4週間前まで）;
16. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の「既知の」陽性状態を含む、現在の臨床的に重要なウイルス感染（つまり、以前の検査に基づく; HIV検査は、この試験のスクリーニング評価の一部として行われません）;
17. -最初のスクリーニング来院前の4週間以内の大手術;
18. -最初のスクリーニング訪問から4週間以内の輸血;
19. 幹細胞治療の歴史;
20. -MRIの禁忌またはスクリーニング時にMRIに耐えられない;
21. -ワルファリンなどの抗凝固薬の使用を含む、スクリーニング時のLPへの禁忌または許容できない。 最初のスクリーニング来院前の 30 日間、用量が安定している限り、81 mg アスピリンの毎日の投与が許可されます。
22. -PIの意見では、投与スケジュールまたは研究評価を遵守できない、または遵守する可能性が低い参加者;
23. verdiperstatによる前治療;
24. -最初のスクリーニング訪問前の30日以内または薬物の5半減期のいずれか長い方で、別の治験薬による治療。 研究中の verdiperstat 以外の治験薬による治療は許可されません。
25. -全身性コルチコステロイドまたはステロイドを節約する全身性免疫抑制剤による治療 30日以内または最初のスクリーニング訪問前の5半減期のいずれか長い方。 研究中の全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制療法による治療は許可されません。
26. -CYP1A2の強力な阻害剤（すなわち、シプロフロキサシン、エノキサシン、フルボキサミン）による治療 30日以内または最初のスクリーニング訪問前の薬物の5半減期のいずれか長い方。 研究中のCYP1A2の強力な阻害剤による治療は許可されません。
27. -治験薬の不活性成分に対する既知の過敏症（活性またはプラセボ）;
28. -妊娠中または授乳中であることがわかっている、またはスクリーニングまたはベースラインでの妊娠検査が陽性（投与前1日目）;
29. -基底細胞癌を除く、最初のスクリーニング来院から5年以内の癌;
30. 43 キロダルトンのトランス活性化応答デオキシリボ核酸結合タンパク質 (TDP-43) 封入体のない FTLD に関連する既知の疾患関連変異のスクリーニングでの履歴または証拠 [例えば、クロマチン修飾タンパク質/荷電多胞体タンパク質をコードする遺伝子の変異B2（CHMPB2）、微小管関連タンパク質タウ（MAPT）、または肉腫に融合（FUS）]。