Veri-T: Ett försök med Verdiperstat hos patienter med svPPA på grund av TDP-43-patologi (Veri-T-001)

Inklusionskriterier:

1. Mellan 18 och 85 år (inklusive) vid det första screeningbesöket;
2. Uppfyller 2011 års konsensuskriterier för svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. MRT vid screening överensstämmer med den underliggande svPPA utan stora stroke eller allvarlig vit substanssjukdom (Fazekas Grade ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) global poäng vid screening ≤1;

5. Följande mediciner är tillåtna, men måste vara stabila i 2 månader före det första screeningbesöket:

   1. Food and Drug Administration (FDA)-godkända läkemedel mot Alzheimers sjukdom (AD);
   2. FDA-godkända psykotropa läkemedel;
6. Andra mediciner (förutom de som anges under uteslutningskriterier) är tillåtna så länge som dosen är stabil i 30 dagar före det första screeningbesöket;
7. Har en pålitlig studiepartner som går med på att följa med deltagaren på besök och tillbringar minst 5 timmar per vecka med deltagaren;
8. Går med på 2 LP-skivor;
9. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke erhållet från deltagaren och deltagarens studiepartner i enlighet med lokala regler för institutionell granskningsnämnd (IRB);
10. WOCBP måste gå med på att avstå från sex eller använda mycket effektiv preventivmedel som inkluderar två preventivmetoder (varav en måste vara en barriärmetod) under hela screeningsperioden, RDBPC-behandlingsperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (aktivt eller placebo);
11. Män måste gå med på att avstå från sex med WOCBP eller använda en adekvat preventivmetod under hela RDBPC-behandlingsperioden och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (aktivt eller placebo);
12. Kan svälja piller hela utan att krossa eller tugga.

Exklusions kriterier:

1. En klinisk diagnos av sannolik AD (McKhann et al. 2011) eller tidigare biomarkörbevis för AD-biologi med användning av amyloid positron emission tomography (PET) imaging, CSF amyloid beta (Aβ)/total tau (t-tau) ratio, CSF/plasma amyloid beta-isoform med 40 aminosyrarester (Aβ40)/amyloid beta-isoform med 42 aminosyrarester (Aβ42)-förhållande, eller plasmafosforylerad tau [fosforylerad tau vid rest 181 (p-tau181) och fosforylerad tau vid rest 2-tau27) ] bedömningar;

2. En klinisk diagnos av ett komorbidt FTLD-associerat kliniskt syndrom annat än svPPA, inklusive:

   1. logopenisk primär progressiv afasi (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. icke-flytande/agrammatisk variant av primär progressiv afasi (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • c. beteendevariant för frontotemporal demens (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Patienter som uppfyller diagnostiska kriterier för svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011) kan fortfarande inkluderas om de har en sekundärdiagnos av bvFTD, så länge som PI rimligen kan tillskriva deras disinhibition, dietförändringar, tvång och/eller förlust av empati mot främre temporallobsatrofi (Seeley et al. 2005) och MRT överensstämmer med höger främre atrofi (eller vänster temporal atrofi hos deltagare med misstänkt högerhemisfärisk språkdominans);

   d. progressiv supranukleär pares (PSP; Höglinger et al. 2017); e. kortikobasalt syndrom (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Alla andra medicinska tillstånd än FTLD som sannolikt kan förklara kognitiva eller beteendemässiga brister (t.ex. okontrollerad anfallsstörning, stroke, vaskulär demens, missbruk eller alkoholism, Lewy-kroppssjukdom);
4. Historik av okontrollerad sköldkörtelsjukdom eller bevis på detta [dvs onormala nivåer av fritt tyroxin (T4) och sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) > 10 milli-internationella enheter (mIU)/liter (L) vid screening (bekräftad genom upprepad)];
5. Allvarlig autoimmun sjukdom eller pågående immunförsvagat tillstånd;
6. Anamnes med betydande kardiovaskulär, hematologisk, njur- eller leversjukdom (eller laboratoriebevis på detta vid screening);
7. Historik eller närvaro av gastrointestinal (GI) eller annan sjukdom som är känd för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, eller en historia av operation som är känd för att störa absorption eller utsöndring av läkemedel (d.v.s. gastric bypass);
8. Inom 1 år före det första screeningbesöket eller mellan screening och baslinje (före dos dag 1), något av följande: hjärtinfarkt; sjukhusvistelse för kongestiv hjärtsvikt; sjukhusvistelse för, eller symtom på, instabil angina; eller synkope;
9. Historik av allvarlig psykiatrisk sjukdom eller obehandlad depression som enligt PI skulle utgöra en säkerhetsrisk eller störa den lämpliga tolkningen av studiedata;
10. Neutrofilantal <1 500/kubikmillimeter (mm3), trombocyter <100 000/mm3, serumkreatinin >1,5 x övre normalgräns (ULN), total bilirubin (TBL) >1,5 x ULN, alaninaminotransferas (ALT) >1,5 x ULN, aspartataminotransferas (AST) >1,5 x ULN, eller internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,2 vid screening (bekräftat genom upprepning);
11. Bevis för eventuella kliniskt signifikanta fynd på screening eller baslinjeutvärderingar som enligt PI skulle utgöra en säkerhetsrisk eller störa lämplig tolkning av studiedata;
12. Korrigerat QT-intervall av Fridericia (QTcF) ≥ 470 millisekunder (ms) eller okontrollerad arytmi eller frekventa prematura ventrikulära sammandragningar (PVC: >5/minut) eller Mobitz typ II andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block eller vänster grenblock eller höger grenblock med QRS-varaktighet ≥ 150 msek eller intraventrikulär ledningsdefekt med QRS-duration ≥ 150 msek eller tecken på akut eller subakut hjärtinfarkt eller ischemi eller andra EKG-fynd vid screening eller baslinje som enligt PI:s uppfattning skulle utesluta deltagande i studien;

13. Patologiska njurfynd vid screening som definieras av närvaron av något av följande kriterier:

    1. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) [bestäms av studieekvationen för modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD)] < 30 milliliter (mL)/minut/1,73 kvadratmeter (m2). MDRD-studieekvationen är som följer: eGFR (ml/minut/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (Ålder) -0,203 x (0,742 om hona) x (1,212 om African American), där Scr = serumkreatinin i mg/deciliter (dL) mätt med en metod kalibrerad till en referensmetod för isotopspädningsmasspektrometri (IDMS);
    2. Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dL;
14. Hemoglobin A1C >7,5 % vid screening (bekräftat genom upprepning);
15. Aktuell eller ny historia (inom fyra veckor före det första screeningbesöket) av en kliniskt signifikant bakteriell, svamp- eller mykobakteriell infektion;
16. Aktuell kliniskt signifikant virusinfektion, inklusive "känd" positiv status för humant immunbristvirus (HIV) (dvs baserat på tidigare tester; HIV-testning kommer inte att utföras som en del av screeningutvärderingarna för denna studie);
17. Stor operation inom fyra veckor före det första screeningbesöket;
18. Blodtransfusion inom 4 veckor efter det första screeningbesöket;
19. Historik av stamcellsbehandling;
20. Någon kontraindikation för MRT eller oförmögen att tolerera MRT vid screening;
21. Varje kontraindikation för eller oförmögen att tolerera LP vid screening, inklusive användning av antikoagulerande läkemedel såsom warfarin. Daglig administrering av 81 mg acetylsalicylsyra tillåts så länge som dosen är stabil i 30 dagar före det första screeningbesöket;
22. Deltagare som, enligt PI:s åsikt, inte kan eller sannolikt inte kan följa doseringsschemat eller studieutvärderingarna;
23. Tidigare behandling med verdiperstat;
24. Behandling med ett annat prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet före initialt screeningbesök, beroende på vilket som är längst. Behandling med andra prövningsläkemedel än verdiperstat under studietiden kommer inte att tillåtas;
25. Behandling med systemiska kortikosteroider eller steroidsparande systemiska immunsuppressiva medel inom 30 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet före initialt screeningbesök, beroende på vilket som är längst. Behandling med systemiska kortikosteroider eller annan systemisk immunsuppressiv terapi under studietiden kommer inte att tillåtas;
26. Behandling med starka hämmare av CYP1A2 (d.v.s. ciprofloxacin, enoxacin, fluvoxamin) inom 30 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet före initialt screeningbesök, beroende på vilket som är längst. Behandling med starka hämmare av CYP1A2 under studien kommer inte att tillåtas;
27. Känd överkänslighet mot de inaktiva ingredienserna i studieläkemedlet (aktiva eller placebo);
28. Känt för att vara gravid eller ammande, eller positivt graviditetstest vid screening eller baslinje (före dos dag 1);
29. Cancer inom 5 år efter första screeningbesöket, förutom basalcellscancer;
30. Historik eller bevis vid screening av kända sjukdomsassocierade mutationer associerade med FTLD utan transaktiveringssvar deoxiribonukleinsyrabindande protein av 43 kilodalton (TDP-43) inneslutningar [t.ex. mutationer i gener som kodar för kromatinmodifierande protein/laddat multivesikulärt kroppsprotein B2 (CHMPB2), mikrotubuli-associerat protein tau (MAPT), eller sammansmält i sarkom (FUS)].