Veri-T: Badanie Verdiperstatu u pacjentów z svPPA z powodu patologii TDP-43 (Veri-T-001)

Kryteria przyjęcia:

1. Między 18 a 85 rokiem życia (włącznie) podczas pierwszej wizyty przesiewowej;
2. Spełnia kryteria konsensusu z 2011 r. dla svPPA (Gorno-Tempini i in. 2011);
3. MRI podczas badań przesiewowych jest zgodne z podstawowym svPPA bez dużych udarów lub ciężkiej choroby istoty białej (stopień Fazekasa ≤2; Fazekas i wsp. 1987);
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa i wsp. 2020) ogólny wynik w badaniu przesiewowym ≤1;

5. Następujące leki są dozwolone, ale muszą być stabilne przez 2 miesiące przed pierwszą wizytą przesiewową:

   1. leki na chorobę Alzheimera (AD) zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA);
   2. leki psychotropowe zatwierdzone przez FDA;
6. Inne leki (z wyjątkiem wymienionych w kryteriach wykluczenia) są dozwolone, o ile dawka jest stabilna przez 30 dni przed pierwszą wizytą przesiewową;
7. Posiada solidnego partnera do nauki, który zgadza się towarzyszyć uczestnikowi w wizytach i spędza z nim co najmniej 5 godzin tygodniowo;
8. Zgadza się na 2 LP;
9. Podpisana i datowana pisemna świadoma zgoda uzyskana od uczestnika i jego partnera badawczego zgodnie z lokalnymi przepisami Institutional Review Board (IRB);
10. WOCBP musi wyrazić zgodę na powstrzymanie się od seksu lub stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, która obejmuje dwie metody antykoncepcji (z których jedna musi być metodą barierową) na czas trwania okresu przesiewowego, okresu leczenia RDBPC i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (aktywnego lub placebo);
11. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia z WOCBP lub stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji na czas trwania leczenia RDBPC i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (aktywnego lub placebo);
12. Potrafi połykać tabletki w całości bez kruszenia i żucia.

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie kliniczne prawdopodobnej AD (McKhann i wsp. 2011) lub wcześniejsze biomarkery potwierdzające biologię AD za pomocą obrazowania pozytonowej tomografii emisyjnej amyloidu (PET), stosunku amyloidu beta (Aβ) w płynie mózgowo-rdzeniowym do stosunku amyloidu beta (Aβ) do całkowitego tau (t-tau), płynu mózgowo-rdzeniowego do amyloidu w osoczu izoforma beta z 40 resztami aminokwasowymi (Aβ40) / izoforma beta amyloidu z 42 resztami aminokwasowymi (Aβ42) lub stosunek tau ufosforylowane w osoczu [fosforylowane tau w reszcie 181 (p-tau181) i ufosforylowane tau w reszcie 217 (p-tau217) ] oceny;

2. Rozpoznanie kliniczne współistniejącego zespołu klinicznego związanego z FTLD, innego niż svPPA, w tym:

   1. logopeniczna pierwotna postępująca afazja (lvPPA; Gorno-Tempini i in. 2011);

   2. niepłynna/agramatyczna odmiana pierwotnie postępującej afazji (nfvPPA; Gorno-Tempini i in. 2011);

      • C. wariant behawioralny dla otępienia czołowo-skroniowego (bvFTD; Rascovsky i in. 2011). Pacjenci, którzy spełniają kryteria diagnostyczne svPPA (Gorno-Tempini i wsp. 2011) mogą nadal być włączeni, jeśli mają wtórne rozpoznanie bvFTD, o ile PI może racjonalnie przypisać ich odhamowanie, zmiany w diecie, kompulsje i/lub utratę empatia wobec zaniku przedniego płata skroniowego (Seeley et al. 2005) i MRI jest zgodna z zanikiem przedniego prawego płata skroniowego (lub zanikiem lewej skroniowej u uczestników z podejrzeniem dominacji językowej prawej półkuli);

   D. postępujące porażenie nadjądrowe (PSP; Höglinger i wsp. 2017); mi. zespół korowo-podstawny (CBS; Armstrong i wsp. 2013);

3. Każdy inny stan chorobowy inny niż FTLD, który może odpowiadać za deficyty poznawcze lub behawioralne (np. niekontrolowane napady padaczkowe, udar, otępienie naczyniowe, nadużywanie substancji lub alkoholizm, choroba z ciałami Lewy'ego);
4. Historia niekontrolowanej choroby tarczycy lub jej dowód [tj. nieprawidłowe poziomy wolnej tyroksyny (T4) i hormonu tyreotropowego (TSH) > 10 milijednostek międzynarodowych (mIU)/litr (L) podczas badania przesiewowego (potwierdzone przez powtórzenie)];
5. Poważna choroba autoimmunologiczna lub trwający stan obniżonej odporności;
6. Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, hematologicznej, nerek lub wątroby (lub jej laboratoryjne dowody podczas badań przesiewowych);
7. Historia lub obecność choroby przewodu pokarmowego (GI) lub innej choroby, o której wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków, lub historia operacji, o której wiadomo, że zakłóca wchłanianie lub wydalanie leków (tj. Bypass żołądka);
8. W ciągu 1 roku przed pierwszą wizytą przesiewową lub między badaniem przesiewowym a początkiem (dzień 1. przed podaniem dawki), którekolwiek z poniższych: zawał mięśnia sercowego; hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca; hospitalizacja z powodu lub objawy niestabilnej dusznicy bolesnej; lub omdlenie;
9. Historia poważnej choroby psychicznej lub nieleczonej depresji, które w opinii PI mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zakłócać właściwą interpretację danych z badania;
10. Liczba neutrofilów <1500/milimetr sześcienny (mm3), płytki krwi <100 000/mm3, kreatynina w surowicy >1,5 x górna granica normy (GGN), bilirubina całkowita (TBL) >1,5 x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT) >1,5 x GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) >1,5 x GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,2 podczas badania przesiewowego (potwierdzone powtórzeniem);
11. Dowody wszelkich klinicznie istotnych ustaleń z badań przesiewowych lub ocen wyjściowych, które w opinii PI mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zakłócać odpowiednią interpretację danych z badania;
12. Skorygowany odstęp QT wg Fridericii (QTcF) ≥ 470 milisekund (ms) lub niekontrolowana arytmia lub częste przedwczesne skurcze komorowe (PVC; >5/min) lub blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitza (AV) lub blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa blok odnogi pęczka Hisa z zespołem QRS ≥ 150 ms lub zaburzenie przewodzenia śródkomorowego z zespołem QRS ≥ 150 ms lub dowody ostrego lub podostrego zawału mięśnia sercowego lub niedokrwienia lub inne wyniki EKG w badaniu przesiewowym lub na początku badania, które w opinii lekarza wykluczają udział w badaniu;

13. Patologiczne zmiany w nerkach podczas badania przesiewowego określone przez obecność jednego z następujących kryteriów:

    1. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) [określony na podstawie równania badania Modyfikacja diety w chorobach nerek (MDRD)] < 30 mililitrów (ml)/minutę/1,73 metra kwadratowego (m2). Równanie badania MDRD jest następujące: eGFR (ml/minutę/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (wiek) -0,203 x (0,742 w przypadku kobiet) x (1,212 w przypadku Afroamerykanów), gdzie Scr = kreatynina w surowicy w mg/dl (dl) zmierzona metodą skalibrowaną zgodnie z metodą referencyjną spektrometrii mas z rozcieńczeniami izotopów (IDMS);
    2. kreatynina w surowicy ≥ 2,5 mg/dl;
14. Hemoglobina A1C >7,5% podczas badania przesiewowego (potwierdzona powtórnie);
15. Aktualna lub niedawna historia (w ciągu czterech tygodni przed pierwszą wizytą przesiewową) klinicznie istotnej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub mykobakteryjnej;
16. Obecna klinicznie istotna infekcja wirusowa, w tym „znany” pozytywny status w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (tj. na podstawie wcześniejszych testów; test na obecność wirusa HIV nie będzie wykonywany jako część ocen przesiewowych w tym badaniu);
17. Poważna operacja w ciągu czterech tygodni przed wstępną wizytą przesiewową;
18. Transfuzja krwi w ciągu 4 tygodni od pierwszej wizyty przesiewowej;
19. Historia leczenia komórkami macierzystymi;
20. Jakiekolwiek przeciwwskazania do MRI lub niezdolność do tolerowania MRI podczas badań przesiewowych;
21. Jakiekolwiek przeciwwskazania lub niezdolność do tolerowania LP podczas badań przesiewowych, w tym stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna. Codzienne podawanie 81 mg aspiryny będzie dozwolone, o ile dawka będzie stabilna przez 30 dni przed pierwszą wizytą przesiewową;
22. Uczestnicy, którzy w opinii PI nie są w stanie lub jest mało prawdopodobne, aby przestrzegali harmonogramu dawkowania lub ocen badań;
23. Wcześniejsze leczenie verdiperstatem;
24. Leczenie innym badanym lekiem w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku przed pierwszą wizytą przesiewową, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Leczenie eksperymentalnymi lekami innymi niż werdiperstat podczas badania nie będzie dozwolone;
25. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi oszczędzającymi steroidy w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku przed pierwszą wizytą przesiewową, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Leczenie układowymi kortykosteroidami lub inną ogólnoustrojową terapią immunosupresyjną podczas badania nie będzie dozwolone;
26. Leczenie silnymi inhibitorami CYP1A2 (tj. cyprofloksacyną, enoksacyną, fluwoksaminą) w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku przed pierwszą wizytą przesiewową, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Leczenie silnymi inhibitorami CYP1A2 podczas badania nie będzie dozwolone;
27. Znana nadwrażliwość na nieaktywne składniki badanych produktów leczniczych (aktywnych lub placebo);
28. wiadomo, że jest w ciąży lub karmi piersią, lub pozytywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego lub na początku badania (dzień 1. przed podaniem dawki);
29. Rak w ciągu 5 lat od pierwszej wizyty przesiewowej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego;
30. Historia lub dowody w badaniach przesiewowych znanych mutacji związanych z chorobą związanych z FTLD bez odpowiedzi trans-aktywacji Białko wiążące kwas dezoksyrybonukleinowy o masie 43 kilodaltonów (TDP-43) wtrącenia [np. mutacje w genach kodujących białko modyfikujące chromatynę / naładowane białko wielopęcherzykowe ciała B2 (CHMPB2), białko tau związane z mikrotubulami (MAPT) lub połączone w mięsaku (FUS)].