Veri-T: En utprøving av Verdiperstat hos pasienter med svPPA på grunn av TDP-43-patologi (Veri-T-001)

Inklusjonskriterier:

1. Mellom 18 og 85 år (inkludert) ved det første screeningbesøket;
2. Oppfyller 2011 konsensuskriterier for svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. MR ved screening stemmer overens med den underliggende svPPA uten store slag eller alvorlig hvit substans sykdom (Fazekas Grade ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® pluss NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) global poengsum ved screening ≤1;

5. Følgende medisiner er tillatt, men må være stabile i 2 måneder før det første screeningbesøket:

   1. Food and Drug Administration (FDA)-godkjente medisiner mot Alzheimers sykdom (AD);
   2. FDA-godkjente psykotrope medisiner;
6. Andre medisiner (unntatt de som er oppført under eksklusjonskriterier) er tillatt så lenge dosen er stabil i 30 dager før det første screeningbesøket;
7. Har en pålitelig studiepartner som godtar å følge deltakeren på besøk, og bruker minst 5 timer per uke med deltakeren;
8. Godtar 2 LP-er;
9. Signert og datert skriftlig informert samtykke innhentet fra deltakeren og deltakerens studiepartner i samsvar med lokale forskrifter for Institutional Review Board (IRB);
10. WOCBP må godta å avstå fra sex eller bruke svært effektiv prevensjon som inkluderer to prevensjonsmetoder (hvorav den ene må være en barrieremetode) i løpet av screeningsperioden, RDBPC-behandlingsperioden og i 30 dager etter siste dose av studiemedisin (aktiv eller placebo);
11. Menn må godta å avstå fra sex med WOCBP eller bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av RDBPC-behandlingsperioden og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet (aktivt eller placebo);
12. Kan svelge piller hele uten å knuse eller tygge.

Ekskluderingskriterier:

1. En klinisk diagnose av sannsynlig AD (McKhann et al. 2011) eller tidligere biomarkørbevis for AD-biologi ved bruk av amyloid positron emisjonstomografi (PET) imaging, CSF amyloid beta (Aβ)/total tau (t-tau) ratio, CSF/plasma amyloid beta-isoform med 40 aminosyrerester (Aβ40)/amyloid beta-isoform med 42 aminosyrerester (Aβ42)-forhold, eller plasmafosforylert tau [fosforylert tau ved rest 181 (p-tau181) og fosforylert tau (7-tau27) (7) ] vurderinger;

2. En klinisk diagnose av et komorbidt FTLD-assosiert klinisk syndrom annet enn svPPA, inkludert:

   1. logopenisk primær progressiv afasi (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. ikke-flytende/agrammatisk variant primær progressiv afasi (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • c. atferdsvariant for frontotemporal demens (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Pasienter som oppfyller diagnostiske kriterier for svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011) kan fortsatt inkluderes hvis de har en sekundær diagnose av bvFTD, så lenge PI med rimelighet kan tilskrive deres desinhibering, kostholdsendringer, tvangshandlinger og/eller tap av empati til fremre temporallappatrofi (Seeley et al. 2005) og MR stemmer overens med høyre fremre atrofi (eller venstre temporal atrofi hos deltakere med mistanke om høyre hemisfærisk språkdominans);

   d. progressiv supranukleær parese (PSP; Höglinger et al. 2017); e. kortikobasalt syndrom (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Enhver annen medisinsk tilstand enn FTLD som sannsynligvis kan forklare kognitive eller atferdsmessige mangler (f.eks. ukontrollert anfallsforstyrrelse, hjerneslag, vaskulær demens, rusmisbruk eller alkoholisme, Lewy-kroppssykdom);
4. Anamnese med ukontrollert skjoldbruskkjertelsykdom eller bevis på dette [dvs. unormale nivåer av fritt tyroksin (T4) og thyroidstimulerende hormon (TSH) > 10 milli-internasjonale enheter (mIU)/liter (L) ved screening (bekreftet ved gjentakelse)];
5. Alvorlig autoimmun sykdom, eller pågående immunkompromittert tilstand;
6. Anamnese med betydelig kardiovaskulær, hematologisk, nyre- eller leversykdom (eller laboratoriebevis på dette ved screening);
7. Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal (GI) eller annen sykdom som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler, eller en historie med kirurgi som er kjent for å forstyrre absorpsjon eller utskillelse av legemidler (dvs. gastrisk bypass);
8. Innen 1 år før det første screeningbesøket eller mellom screening og baseline (før-dose dag 1), noe av følgende: hjerteinfarkt; sykehusinnleggelse for kongestiv hjertesvikt; sykehusinnleggelse for, eller symptomer på, ustabil angina; eller synkope;
9. Anamnese med alvorlig psykiatrisk sykdom eller ubehandlet depresjon som etter PI mener ville utgjøre en sikkerhetsrisiko eller forstyrre riktig tolkning av studiedata;
10. Nøytrofiltall <1 500/kubikkmillimeter (mm3), blodplater <100 000/mm3, serumkreatinin >1,5 x øvre normalgrense (ULN), total bilirubin (TBL) >1,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) >1,5 x ULN, aspartataminotransferase (AST) >1,5 x ULN, eller internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,2 ved screening (bekreftet ved gjentakelse);
11. Bevis for eventuelle klinisk signifikante funn på screening eller baseline-evalueringer som etter PI'ens oppfatning vil utgjøre en sikkerhetsrisiko eller forstyrre hensiktsmessig tolkning av studiedata;
12. Korrigert QT-intervall av Fridericia (QTcF) ≥ 470 millisekunder (ms) eller ukontrollert arytmi eller hyppige premature ventrikulære sammentrekninger (PVC; >5/minutt) eller Mobitz Type II andre eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokk eller venstre grenblokk eller høyre grenblokk med QRS-varighet ≥ 150 msek eller intraventrikulær ledningsdefekt med QRS-varighet ≥ 150 msek eller tegn på akutt eller subakutt hjerteinfarkt eller iskemi eller andre EKG-funn ved screening eller baseline som, etter PIs mening, vil utelukke deltakelse i studien;

13. Patologiske nyrefunn ved screening som definert av tilstedeværelsen av ett av følgende kriterier:

    1. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) [bestemt av modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) studieligning] < 30 milliliter (mL)/minutt/1,73 kvadratmeter (m2). MDRD-studieligningen er som følger: eGFR (mL/minutt/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (Alder) -0,203 x (0,742 hvis kvinne) x (1,212 hvis afroamerikansk), hvor Scr = serumkreatinin i mg/desiliter (dL) målt ved en metode kalibrert til en isotopfortynningsmassespektrometri (IDMS) referansemetode;
    2. Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dL;
14. Hemoglobin A1C >7,5 % ved screening (bekreftet ved gjentakelse);
15. Nåværende eller nyere historie (innen fire uker før første screeningbesøk) med en klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller mykobakteriell infeksjon;
16. Gjeldende klinisk signifikant viral infeksjon, inkludert "kjent" positiv status for humant immunsviktvirus (HIV) (dvs. basert på tidligere testing; HIV-testing vil ikke bli utført som en del av screeningsevalueringene for denne studien);
17. større operasjon innen fire uker før første screeningbesøk;
18. Blodoverføring innen 4 uker etter første screeningbesøk;
19. Historie om stamcellebehandling;
20. Enhver kontraindikasjon for MR eller ute av stand til å tolerere MR ved screening;
21. Enhver kontraindikasjon for eller ute av stand til å tolerere LP ved screening, inkludert bruk av antikoagulerende medisiner som warfarin. Daglig administrering av 81 mg aspirin er tillatt så lenge dosen er stabil i 30 dager før det første screeningbesøket;
22. Deltakere som, etter PIs mening, ikke er i stand til eller usannsynlig å overholde doseringsplanen eller studieevalueringene;
23. Tidligere behandling med verdiperstat;
24. Behandling med et annet undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet før første screeningbesøk, avhengig av hva som er lengst. Behandling med andre undersøkelsesmedisiner enn verdiperstat under studien vil ikke være tillatt;
25. Behandling med systemiske kortikosteroider eller steroidsparende systemiske immunsuppressive midler innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet før første screeningbesøk, avhengig av hva som er lengst. Behandling med systemiske kortikosteroider eller annen systemisk immunsuppressiv terapi under studiet vil ikke være tillatt;
26. Behandling med sterke hemmere av CYP1A2 (dvs. ciprofloksacin, enoksacin, fluvoksamin) innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet før første screeningbesøk, avhengig av hva som er lengst. Behandling med sterke hemmere av CYP1A2 under studien vil ikke være tillatt;
27. Kjent overfølsomhet overfor de inaktive ingrediensene i studiemedikamentene (aktive eller placebo);
28. Kjent for å være gravid eller ammende, eller positiv graviditetstest ved screening eller baseline (førdose dag 1);
29. Kreft innen 5 år etter første screeningbesøk, bortsett fra basalcellekarsinom;
30. Historie eller bevis ved screening av kjente sykdomsassosierte mutasjoner assosiert med FTLD uten transaktiveringsrespons deoksyribonukleinsyrebindende protein på 43 kilodalton (TDP-43) inklusjoner [f.eks. mutasjoner i genene som koder for kromatinmodifiserende protein/ladet multivesikulært kroppsprotein B2 (CHMPB2), mikrotubuli-assosiert protein tau (MAPT), eller smeltet sammen i sarkom (FUS)].