Veri-T: Studie Verdiperstatu u pacientů se svPPA kvůli patologii TDP-43 (Veri-T-001)

Kritéria pro zařazení:

1. Mezi 18 a 85 lety (včetně) při úvodní screeningové návštěvě;
2. Splňuje konsensuální kritéria pro svPPA z roku 2011 (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. MRI při screeningu je v souladu se základní svPPA bez velkých mrtvic nebo závažného onemocnění bílé hmoty (Fazekasův stupeň ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) globální skóre při screeningu ≤1;

5. Následující léky jsou povoleny, ale musí být stabilní po dobu 2 měsíců před první screeningovou návštěvou:

   1. léky proti Alzheimerově chorobě (AD) schválené úřadem Food and Drug Administration (FDA);
   2. psychotropní léky schválené FDA;
6. Jiné léky (kromě těch, které jsou uvedeny pod kritérii vyloučení) jsou povoleny, pokud je dávka stabilní po dobu 30 dnů před první screeningovou návštěvou;
7. Má spolehlivého studijního partnera, který souhlasí s tím, že bude doprovázet účastníka na návštěvy, a stráví s účastníkem alespoň 5 hodin týdně;
8. Souhlasí se 2 LP;
9. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas získaný od účastníka a studijního partnera účastníka v souladu s místními předpisy Institutional Review Board (IRB);
10. WOCBP musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu nebo použije vysoce účinnou antikoncepci, která zahrnuje dvě metody antikoncepce (jedna z nich musí být bariérová) po dobu trvání screeningového období, období léčby RDBPC a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (aktivního nebo placeba);
11. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu s WOCBP nebo budou používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu trvání léčby RDBPC a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (aktivní nebo placebo);
12. Schopný polykat pilulky celé bez drcení nebo žvýkání.

Kritéria vyloučení:

1. Klinická diagnóza pravděpodobné AD (McKhann et al. 2011) nebo předchozí biomarkerový důkaz biologie AD pomocí zobrazení amyloidní pozitronovou emisní tomografií (PET), poměr amyloid beta (Aβ) CSF/celkový tau (t-tau), CSF/amyloid v plazmě beta izoforma se 40 aminokyselinovými zbytky (Ap40)/amyloid beta izoforma s poměrem 42 aminokyselinových zbytků (Ap42) nebo plazmatický fosforylovaný tau [fosforylovaný tau na zbytku 181 (p-tau181) a fosforylovaný tau na zbytku 217 (p-tau217) ] hodnocení;

2. Klinická diagnóza komorbidního klinického syndromu spojeného s FTLD jiného než svPPA, včetně:

   1. logopenická primární progresivní afázie (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. nefluentní/agrammatická varianta primární progresivní afázie (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • C. behaviorální varianta pro frontotemporální demenci (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Pacienti, kteří splňují diagnostická kritéria pro svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011), mohou být stále zahrnuti, pokud mají sekundární diagnózu bvFTD, pokud PI může rozumně připsat jejich disinhibici, dietní změny, nutkání a/nebo ztrátu empatie k atrofii předního temporálního laloku (Seeley et al. 2005) a MRI je konzistentní s atrofií pravé přední části (nebo levou temporální atrofií u účastníků s podezřením na dominanci jazyka pravé hemisféry);

   d. progresivní supranukleární obrna (PSP; Höglinger et al. 2017); E. kortikobazální syndrom (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Jakýkoli jiný zdravotní stav než FTLD, který pravděpodobně odpovídá za kognitivní nebo behaviorální deficity (např. nekontrolovaná záchvatová porucha, mrtvice, vaskulární demence, zneužívání návykových látek nebo alkoholismus, onemocnění Lewyho tělísek);
4. Anamnéza nekontrolovaného onemocnění štítné žlázy nebo jeho průkaz [tj. abnormální hladiny volného tyroxinu (T4) a tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) > 10 mili-mezinárodních jednotek (mIU)/litr (L) při screeningu (potvrzeno opakováním)];
5. Závažné autoimunitní onemocnění nebo probíhající stav s oslabenou imunitou;
6. Anamnéza významného kardiovaskulárního, hematologického, renálního nebo jaterního onemocnění (nebo jeho laboratorní průkaz při screeningu);
7. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního (GI) nebo jiného onemocnění, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků, nebo anamnéza chirurgického zákroku, o kterém je známo, že interferuje s vstřebáváním nebo vylučováním léků (tj. bypass žaludku);
8. Během 1 roku před úvodní screeningovou návštěvou nebo mezi screeningem a výchozí hodnotou (den 1 před podáním dávky) některý z následujících stavů: infarkt myokardu; hospitalizace pro městnavé srdeční selhání; hospitalizace nebo příznaky nestabilní anginy pectoris; nebo synkopa;
9. Anamnéza závažného psychiatrického onemocnění nebo neléčené deprese, které by podle názoru PI představovaly bezpečnostní riziko nebo narušovaly vhodnou interpretaci údajů ze studie;
10. Počet neutrofilů <1 500/m3 (mm3), krevní destičky <100 000/mm3, sérový kreatinin >1,5 x horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin (TBL) >1,5 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) >1,5 x ULN, aspartátaminotransferáza (AST) >1,5 x ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,2 při screeningu (potvrzeno opakováním);
11. Důkaz o jakýchkoli klinicky významných zjištěních ze screeningu nebo výchozích hodnocení, která by podle názoru výzkumného pracovníka představovala bezpečnostní riziko nebo by narušovala vhodnou interpretaci údajů ze studie;
12. Korigovaný QT interval Fridericií (QTcF) ≥ 470 milisekund (ms) nebo nekontrolovaná arytmie nebo časté předčasné komorové kontrakce (PVC; >5/min) nebo Mobitz typ II atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně nebo blok levého raménka nebo vpravo blokáda raménka s délkou QRS ≥ 150 ms nebo porucha intraventrikulárního vedení s délkou QRS ≥ 150 ms nebo známky akutního nebo subakutního infarktu myokardu nebo ischémie nebo jiné EKG nálezy při screeningu nebo na začátku, které by podle názoru PI vylučovaly účast na studii;

13. Patologické renální nálezy při screeningu definované přítomností některého z následujících kritérií:

    1. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) [stanovená rovnicí studie Modifikace stravy u onemocnění ledvin (MDRD)] < 30 mililitrů (ml)/minutu/1,73 metr čtvereční (m2). Rovnice studie MDRD je následující: eGFR (ml/minuta/1,73 m2) = 175 x (Scr) -1,154 x (věk)-0,203 x (0,742 v případě ženy) x (1,212 v případě Afroameričanky), kde Scr = sérový kreatinin v mg/decilitr (dL), měřeno metodou kalibrovanou na referenční metodu hmotnostní spektrometrie s ředěním izotopů (IDMS);
    2. Sérový kreatinin ≥ 2,5 mg/dl;
14. Hemoglobin A1C >7,5 % při screeningu (potvrzeno opakováním);
15. Současná nebo nedávná anamnéza (během čtyř týdnů před úvodní screeningovou návštěvou) klinicky významné bakteriální, plísňové nebo mykobakteriální infekce;
16. Současná klinicky významná virová infekce, včetně „známého“ pozitivního stavu na virus lidské imunodeficience (HIV) (tj. na základě předchozího testování; testování na HIV nebude v rámci screeningových hodnocení pro tuto studii prováděno);
17. velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů před úvodní screeningovou návštěvou;
18. Krevní transfuze do 4 týdnů po úvodní screeningové návštěvě;
19. Historie léčby kmenovými buňkami;
20. Jakákoli kontraindikace pro MRI nebo neschopnost tolerovat MRI při screeningu;
21. Jakákoli kontraindikace nebo neschopnost tolerovat LP při screeningu, včetně použití antikoagulačních léků, jako je warfarin. Denní podávání 81 mg aspirinu bude povoleno, pokud bude dávka stabilní po dobu 30 dnů před úvodní screeningovou návštěvou;
22. Účastníci, kteří podle názoru PI nejsou schopni nebo je nepravděpodobné, že by dodrželi dávkovací plán nebo hodnocení studie;
23. Předchozí léčba verdiperstatem;
24. Léčba jiným hodnoceným lékem do 30 dnů nebo 5 poločasů léku před úvodní screeningovou návštěvou, podle toho, co je delší. Léčba jinými hodnocenými léky než verdiperstatem během studie nebude povolena;
25. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo steroidy šetřícími systémovými imunosupresivy během 30 dnů nebo 5 poločasů léčiva před úvodní screeningovou návštěvou, podle toho, co je delší. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinou systémovou imunosupresivní terapií během studie nebude povolena;
26. Léčba silnými inhibitory CYP1A2 (tj. ciprofloxacin, enoxacin, fluvoxamin) během 30 dnů nebo 5 poločasů léčiva před úvodní screeningovou návštěvou, podle toho, co je delší. Léčba silnými inhibitory CYP1A2 během studie nebude povolena;
27. Známá přecitlivělost na neaktivní složky ve studovaných léčivých přípravcích (aktivní nebo placebo);
28. Je známo, že jste těhotná nebo kojící, nebo pozitivní těhotenský test při screeningu nebo výchozí hodnotě (den 1 před podáním dávky);
29. Rakovina do 5 let od úvodní screeningové návštěvy, s výjimkou bazaliomu;
30. Historie nebo důkazy při screeningu známých mutací souvisejících s onemocněním spojených s FTLD bez transaktivační odezvy inkluze deoxyribonukleové kyseliny vázající protein o velikosti 43 kilodaltonů (TDP-43) [např. mutace v genech kódujících protein modifikující chromatin/nabitý multivezikulární tělní protein B2 (CHMPB2), protein tau spojený s mikrotubuly (MAPT) nebo fúzovaný v sarkomu (FUS)].