Veri-T: Et forsøg med Verdiperstat hos patienter med svPPA på grund af TDP-43-patologi (Veri-T-001)

Inklusionskriterier:

1. Mellem 18 og 85 år (inklusive) ved det første screeningsbesøg;
2. Opfylder 2011 konsensuskriterier for svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. MR ved screening er i overensstemmelse med den underliggende svPPA uden store slagtilfælde eller alvorlig hvid substans sygdom (Fazekas Grade ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) global score ved screening ≤1;

5. Følgende medicin er tilladt, men skal være stabil i 2 måneder før det første screeningbesøg:

   1. Food and Drug Administration (FDA)-godkendte medicin mod Alzheimers sygdom (AD);
   2. FDA-godkendte psykotrope lægemidler;
6. Andre medikamenter (undtagen dem, der er anført under udelukkelseskriterier) er tilladt, så længe dosis er stabil i 30 dage før det første screeningsbesøg;
7. Har en pålidelig studiepartner, der accepterer at ledsage deltageren til besøg og bruger mindst 5 timer om ugen med deltageren;
8. Accepterer 2 LP'er;
9. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke opnået fra deltageren og deltagerens undersøgelsespartner i overensstemmelse med det lokale Institutional Review Board (IRB) regler;
10. WOCBP skal acceptere at afholde sig fra sex eller bruge yderst effektiv prævention, der inkluderer to præventionsmetoder (hvoraf den ene skal være en barrieremetode) i hele screeningsperioden, RDBPC-behandlingsperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af studielægemiddel (aktivt eller placebo);
11. Mænd skal acceptere at afholde sig fra sex med WOCBP eller bruge en passende præventionsmetode i varigheden af ​​RDBPC-behandlingsperioden og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (aktivt eller placebo);
12. Kan sluge piller hele uden at knuse eller tygge.

Ekskluderingskriterier:

1. En klinisk diagnose af sandsynlig AD (McKhann et al. 2011) eller tidligere biomarkørbeviser for AD-biologi ved brug af amyloid positron emission tomografi (PET) billeddannelse, CSF amyloid beta (Aβ)/total tau (t-tau) forhold, CSF/plasma amyloid beta-isoform med 40 aminosyrerester (Aβ40)/amyloid beta-isoform med 42 aminosyrerester (Aβ42)-forhold, eller plasmaphosphoryleret tau [phosphoryleret tau ved rest 181 (p-tau181) og phosphoryleret tau ved rest 2-tau27) ] vurderinger;

2. En klinisk diagnose af et comorbidt FTLD-associeret klinisk syndrom andet end svPPA, herunder:

   1. logopenisk primær progressiv afasi (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. ikke-flydende/agrammatisk variant primær progressiv afasi (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • c. adfærdsvariant for frontotemporal demens (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Patienter, der opfylder diagnostiske kriterier for svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011), kan stadig inkluderes, hvis de har en sekundær diagnose af bvFTD, så længe PI med rimelighed kan tilskrive deres desinhibering, kostændringer, tvangshandlinger og/eller tab af empati over for forreste temporallapatrofi (Seeley et al. 2005) og MR er i overensstemmelse med højre forreste atrofi (eller venstre temporal atrofi hos deltagere med mistanke om højre hemisfærisk sprogdominans);

   d. progressiv supranukleær parese (PSP; Höglinger et al. 2017); e. kortikobasalt syndrom (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Enhver anden medicinsk tilstand end FTLD, der sandsynligvis kan forklare kognitive eller adfærdsmæssige mangler (f.eks. ukontrolleret anfaldssygdom, slagtilfælde, vaskulær demens, stofmisbrug eller alkoholisme, Lewy body-sygdom);
4. Anamnese med ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom eller tegn herpå [dvs. unormale niveauer af frit thyroxin (T4) og thyroidstimulerende hormon (TSH) > 10 milli-internationale enheder (mIU)/liter (L) ved screening (bekræftet ved gentagelse)];
5. Alvorlig autoimmun sygdom eller igangværende immunkompromitteret tilstand;
6. Anamnese med signifikant kardiovaskulær, hæmatologisk, nyre- eller leversygdom (eller laboratoriebevis herom ved screening);
7. Anamnese eller tilstedeværelse af gastrointestinal (GI) eller anden sygdom, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller en historie med kirurgi, der vides at interferere med absorption eller udskillelse af lægemidler (dvs. gastrisk bypass);
8. Inden for 1 år før det første screeningsbesøg eller mellem screening og baseline (før-dosis dag 1), et af følgende: myokardieinfarkt; hospitalsindlæggelse for kongestiv hjertesvigt; hospitalsindlæggelse for eller symptomer på ustabil angina; eller synkope;
9. Anamnese med større psykiatrisk sygdom eller ubehandlet depression, som efter PI's mening ville udgøre en sikkerhedsrisiko eller forstyrre den passende fortolkning af undersøgelsesdata;
10. Neutrofiltal <1.500/kubikmillimeter (mm3), blodplader <100.000/mm3, serumkreatinin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN), total bilirubin (TBL) >1,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) >1,5 x ULN, aspartataminotransferase (AST) >1,5 x ULN eller internationalt normaliseret forhold (INR) >1,2 ved screening (bekræftet ved gentagelse);
11. Evidens for eventuelle klinisk signifikante fund på screening eller baseline-evalueringer, som efter PI's mening ville udgøre en sikkerhedsrisiko eller forstyrre passende fortolkning af undersøgelsesdata;
12. Korrigeret QT-interval af Fridericia (QTcF) ≥ 470 millisekunder (ms) eller ukontrolleret arytmi eller hyppige præmature ventrikulære kontraktioner (PVC'er; >5/minut) eller Mobitz Type II anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok eller venstre bundt grenblok eller højre bundtgrenblok med QRS-varighed ≥ 150 msek eller intraventrikulær ledningsdefekt med QRS-varighed ≥ 150 msek eller tegn på akut eller subakut myokardieinfarkt eller iskæmi eller andre EKG-fund ved screening eller baseline, der efter PI's mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen;

13. Patologiske nyrefund ved screening som defineret ved tilstedeværelsen af ​​et af følgende kriterier:

    1. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) [bestemt ved modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) undersøgelsesligning] < 30 milliliter (mL)/minut/1,73 kvadratmeter (m2). MDRD-undersøgelsesligningen er som følger: eGFR (mL/minut/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (Alder) -0,203 x (0,742 hvis hun) x (1,212 hvis afroamerikansk), hvor Scr = serumkreatinin i mg/deciliter (dL) målt ved en metode kalibreret til en isotopfortyndingsmassespektrometri (IDMS) referencemetode;
    2. Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dL;
14. Hæmoglobin A1C >7,5 % ved screening (bekræftet ved gentagelse);
15. Aktuel eller nylig historie (inden for fire uger før det første screeningsbesøg) af en klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller mykobakteriel infektion;
16. Aktuel klinisk signifikant viral infektion, inklusive "kendt" positiv status for humant immundefektvirus (HIV) (dvs. baseret på forudgående testning; HIV-testning vil ikke blive udført som en del af screeningsevalueringerne for dette forsøg);
17. Større operation inden for fire uger før det første screeningsbesøg;
18. Blodtransfusion inden for 4 uger efter første screeningsbesøg;
19. Historie om stamcellebehandling;
20. Enhver kontraindikation for MR eller ude af stand til at tolerere MR ved screening;
21. Enhver kontraindikation for eller ude af stand til at tolerere LP ved screening, herunder brug af antikoagulerende medicin såsom warfarin. Daglig administration af 81 mg aspirin vil være tilladt, så længe dosis er stabil i 30 dage før det første screeningsbesøg;
22. Deltagere, som efter PI'ens mening er ude af stand til eller usandsynligt at overholde doseringsplanen eller undersøgelsesevalueringerne;
23. Forudgående behandling med verdiperstat;
24. Behandling med et andet forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet før det første screeningsbesøg, alt efter hvad der er længst. Behandling med andre forsøgslægemidler end verdiperstat under undersøgelsen vil ikke være tilladt;
25. Behandling med systemiske kortikosteroider eller steroidbesparende systemiske immunsuppressive midler inden for 30 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet før det første screeningsbesøg, alt efter hvad der er længst. Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv terapi under undersøgelsen vil ikke være tilladt;
26. Behandling med stærke hæmmere af CYP1A2 (dvs. ciprofloxacin, enoxacin, fluvoxamin) inden for 30 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet før det første screeningsbesøg, alt efter hvad der er længst. Behandling med stærke hæmmere af CYP1A2 under undersøgelsen vil ikke være tilladt;
27. Kendt overfølsomhed over for de inaktive ingredienser i undersøgelseslægemiddelprodukterne (aktive eller placebo);
28. Kendt for at være gravid eller ammende, eller positiv graviditetstest ved screening eller baseline (før dosis dag 1);
29. Kræft inden for 5 år efter det første screeningsbesøg, bortset fra basalcellekarcinom;
30. Anamnese eller bevis ved screening af kendte sygdomsassocierede mutationer forbundet med FTLD uden transaktiveringsrespons deoxyribonukleinsyrebindende protein på 43 kilodaltons (TDP-43) inklusioner [f.eks. mutationer i generne, der koder for kromatinmodificerende protein/ladet multivesikulært kropsprotein B2 (CHMPB2), mikrotubuli-associeret protein tau (MAPT) eller fusioneret i sarkom (FUS)].