Veri-T: una prova di Verdiperstat in pazienti con svPPA a causa della patologia TDP-43 (Veri-T-001)

Criterio di inclusione:

1. Tra i 18 e gli 85 anni (inclusi) alla visita di screening iniziale;
2. Soddisfa i criteri di consenso del 2011 per svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. La risonanza magnetica allo screening è coerente con la svPPA sottostante senza grandi ictus o gravi malattie della sostanza bianca (grado Fazekas ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. Punteggio globale CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) allo screening ≤1;

5. I seguenti farmaci sono consentiti, ma devono essere stabili per 2 mesi prima della visita di screening iniziale:

   1. farmaci per la malattia di Alzheimer (AD) approvati dalla Food and Drug Administration (FDA);
   2. Farmaci psicotropi approvati dalla FDA;
6. Altri farmaci (ad eccezione di quelli elencati nei criteri di esclusione) sono consentiti purché la dose sia stabile per 30 giorni prima della visita di screening iniziale;
7. Ha un partner di studio affidabile che accetta di accompagnare il partecipante alle visite e trascorre almeno 5 ore settimanali con il partecipante;
8. Accetta 2 LP;
9. Consenso informato scritto firmato e datato ottenuto dal partecipante e dal partner di studio del partecipante in conformità con i regolamenti locali dell'Institutional Review Board (IRB);
10. Il WOCBP deve accettare di astenersi dal sesso o utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace che includa due metodi di contraccezione (uno dei quali deve essere un metodo di barriera) per la durata del periodo di screening, il periodo di trattamento RDBPC e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (attivo o placebo);
11. I maschi devono accettare di astenersi dal sesso con WOCBP o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del periodo di trattamento RDBPC e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (attivo o placebo);
12. In grado di ingoiare pillole intere senza schiacciarle o masticarle.

Criteri di esclusione:

1. Una diagnosi clinica di probabile AD (McKhann et al. 2011) o precedenti evidenze di biomarcatori della biologia dell'AD utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) dell'amiloide, il rapporto beta amiloide (Aβ)/tau totale (t-tau) nel liquor, il rapporto amiloide nel liquor/plasma isoforma beta con 40 residui amminoacidici (Aβ40)/isoforma amiloide-beta con rapporto 42 residui amminoacidici (Aβ42), o tau plasmatica fosforilata [tau fosforilata al residuo 181 (p-tau181) e tau fosforilata al residuo 217 (p-tau217) ] valutazioni;

2. Una diagnosi clinica di una sindrome clinica associata a FTLD in comorbilità diversa da svPPA, tra cui:

   1. afasia primaria progressiva logopenica (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. afasia progressiva primaria variante non fluente/agrammatica (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • C. variante comportamentale per la demenza frontotemporale (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). I pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011) possono ancora essere inclusi se hanno una diagnosi secondaria di bvFTD, a condizione che il PI possa ragionevolmente attribuire la loro disinibizione, i cambiamenti nella dieta, le compulsioni e/o la perdita di l'empatia per l'atrofia del lobo temporale anteriore (Seeley et al. 2005) e la risonanza magnetica è coerente con l'atrofia anteriore destra (o l'atrofia temporale sinistra nei partecipanti con sospetta dominanza del linguaggio dell'emisfero destro);

   D. paralisi sopranucleare progressiva (PSP; Höglinger et al. 2017); e. sindrome corticobasale (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Qualsiasi altra condizione medica diversa da FTLD che possa spiegare deficit cognitivi o comportamentali (ad esempio, disturbo convulsivo incontrollato, ictus, demenza vascolare, abuso di sostanze o alcolismo, malattia del corpo di Lewy);
4. Anamnesi di malattia tiroidea incontrollata o evidenza di ciò [cioè, livelli anormali di tiroxina libera (T4) e ormone stimolante la tiroide (TSH) > 10 milli-unità internazionali (mIU)/litro (L) allo screening (confermato dalla ripetizione)];
5. Malattia autoimmune grave o stato immunocompromesso in corso;
6. Storia di malattia cardiovascolare, ematologica, renale o epatica significativa (o evidenza di laboratorio allo screening);
7. Storia o presenza di malattie gastrointestinali (GI) o altre malattie note per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, o una storia di intervento chirurgico noto per interferire con l'assorbimento o l'escrezione di farmaci (ad es. Bypass gastrico);
8. Entro 1 anno prima della visita di screening iniziale o tra lo screening e il basale (giorno 1 pre-dose), uno qualsiasi dei seguenti: infarto del miocardio; ricovero per insufficienza cardiaca congestizia; ricovero per, o sintomi di, angina instabile; o sincope;
9. Storia di grave malattia psichiatrica o depressione non trattata che, a parere del PI, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza o interferirebbe con l'interpretazione appropriata dei dati dello studio;
10. Conta dei neutrofili <1.500/millimetro cubo (mm3), piastrine <100.000/mm3, creatinina sierica >1,5 x limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale (TBL) >1,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 x ULN, aspartato aminotransferasi (AST) >1,5 x ULN, o rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,2 allo screening (confermato dalla ripetizione);
11. Evidenza di eventuali risultati clinicamente significativi sullo screening o sulle valutazioni di base che, a parere del PI, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza o interferirebbero con un'adeguata interpretazione dei dati dello studio;
12. Intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) ≥ 470 millisecondi (msec) o aritmia incontrollata o frequenti contrazioni ventricolari premature (PVC; >5/minuto) o blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado Mobitz di tipo II o blocco di branca sinistro o destro blocco di branca con una durata del QRS ≥ 150 msec o difetto di conduzione intraventricolare con una durata del QRS ≥ 150 msec o evidenza di infarto miocardico acuto o subacuto o ischemia o altri risultati ECG allo screening o al basale che, a parere del PI, precluderebbero partecipazione allo studio;

13. Reperti renali patologici allo screening definiti dalla presenza di uno dei seguenti criteri:

    1. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) [determinata dall'equazione dello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)] < 30 millilitri (mL)/minuto/1,73 metro quadrato (m2). L'equazione dello studio MDRD è la seguente: eGFR (mL/minuto/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (Età)-0,203 x (0,742 se femmina) x (1,212 se afroamericano), dove Scr = creatinina sierica in mg/decilitro (dL) misurata con un metodo calibrato secondo un metodo di riferimento della spettrometria di massa con diluizione isotopica (IDMS);
    2. Creatinina sierica ≥ 2,5 mg/dL;
14. Emoglobina A1C >7,5% allo screening (confermato da ripetizione);
15. Anamnesi attuale o recente (entro quattro settimane prima della visita di screening iniziale) di un'infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa;
16. Infezione virale clinicamente significativa in corso, incluso lo stato positivo "noto" per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ovvero, sulla base di test precedenti; il test HIV non verrà eseguito come parte delle valutazioni di screening per questo studio);
17. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima della visita di screening iniziale;
18. Trasfusione di sangue entro 4 settimane dalla visita di screening iniziale;
19. Storia del trattamento con cellule staminali;
20. Qualsiasi controindicazione per la risonanza magnetica o incapace di tollerare la risonanza magnetica allo screening;
21. Qualsiasi controindicazione o incapacità di tollerare la LP allo screening, incluso l'uso di farmaci anticoagulanti come il warfarin. Sarà consentita la somministrazione giornaliera di 81 mg di aspirina purché la dose sia stabile per 30 giorni prima della visita di screening iniziale;
22. - Partecipanti che, secondo il PI, non sono in grado o difficilmente rispettano il programma di dosaggio o le valutazioni dello studio;
23. Trattamento precedente con verdiperstat;
24. Trattamento con un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco prima della visita di screening iniziale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Il trattamento con farmaci sperimentali diversi dal verdiperstat durante lo studio non sarà consentito;
25. Trattamento con corticosteroidi sistemici o agenti immunosoppressori sistemici risparmiatori di steroidi entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco prima della visita di screening iniziale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Il trattamento con corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva sistemica durante lo studio non sarà consentito;
26. Trattamento con forti inibitori del CYP1A2 (es. ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina) entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco prima della visita di screening iniziale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Il trattamento con forti inibitori del CYP1A2 durante lo studio non sarà consentito;
27. Ipersensibilità nota agli ingredienti inattivi nei prodotti del farmaco in studio (attivo o placebo);
28. Noto per essere incinta o in allattamento, o test di gravidanza positivo allo screening o al basale (giorno 1 pre-dose);
29. Cancro entro 5 anni dalla visita di screening iniziale, ad eccezione del carcinoma basocellulare;
30. Anamnesi o evidenza allo screening di mutazioni associate a malattie note associate a FTLD senza risposta di transattivazione Proteina legante l'acido deossiribonucleico di 43 kilodalton (TDP-43) inclusioni [ad esempio, mutazioni nei geni che codificano per la proteina modificante la cromatina/proteina corporea multivescicolare carica B2 (CHMPB2), proteina tau associata ai microtubuli (MAPT) o fusa nel sarcoma (FUS)].