Veri-T: un ensayo de verdiperstat en pacientes con svPPA debido a patología TDP-43 (Veri-T-001)

Criterios de inclusión:

1. Entre 18 y 85 años de edad (inclusive) en la visita de selección inicial;
2. Cumple con los criterios de consenso de 2011 para svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. La resonancia magnética en la selección es consistente con la svPPA subyacente sin accidentes cerebrovasculares grandes o enfermedad grave de la sustancia blanca (Fazekas Grade ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. Puntuación global de CDR® más NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) en la selección ≤1;

5. Los siguientes medicamentos están permitidos, pero deben permanecer estables durante 2 meses antes de la visita de selección inicial:

   1. medicamentos para la enfermedad de Alzheimer (EA) aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA);
   2. medicamentos psicotrópicos aprobados por la FDA;
6. Se permiten otros medicamentos (excepto los enumerados en los criterios de exclusión) siempre que la dosis sea estable durante 30 días antes de la visita de selección inicial;
7. Tiene un compañero de estudio confiable que acepta acompañar al participante a las visitas y pasa al menos 5 horas por semana con el participante;
8. Acepta 2 LP;
9. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado obtenido del participante y del compañero de estudio del participante de acuerdo con las regulaciones locales de la Junta de Revisión Institucional (IRB);
10. WOCBP debe aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo altamente efectivo que incluya dos métodos anticonceptivos (uno de los cuales debe ser un método de barrera) durante el período de evaluación, el período de tratamiento RDBPC y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (activo o placebo);
11. Los hombres deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales con WOCBP o usar un método anticonceptivo adecuado durante el período de tratamiento de RDBPC y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio (activo o placebo);
12. Capaz de tragar pastillas enteras sin triturarlas ni masticarlas.

Criterio de exclusión:

1. Un diagnóstico clínico de EA probable (McKhann et al. 2011) o evidencia previa de biomarcadores de la biología de la EA utilizando imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide, relación LCR amiloide beta (Aβ)/tau total (t-tau), LCR/amiloide plasmático proporción de isoforma beta con 40 residuos de aminoácidos (Aβ40)/isoforma beta de amiloide con 42 residuos de aminoácidos (Aβ42), o tau fosforilada en plasma [tau fosforilada en el residuo 181 (p-tau181) y tau fosforilada en el residuo 217 (p-tau217) ] evaluaciones;

2. Un diagnóstico clínico de un síndrome clínico asociado con FTLD comórbido que no sea svPPA, que incluye:

   1. afasia progresiva primaria logopénica (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. afasia progresiva primaria variante no fluida/agramatical (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • C. variante de comportamiento para la demencia frontotemporal (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Los pacientes que cumplen con los criterios de diagnóstico para svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011) aún pueden incluirse si tienen un diagnóstico secundario de bvFTD, siempre que el PI pueda atribuir razonablemente su desinhibición, cambios en la dieta, compulsiones y/o pérdida de empatía con la atrofia del lóbulo temporal anterior (Seeley et al. 2005) y la resonancia magnética es compatible con la atrofia anterior derecha (o atrofia temporal izquierda en participantes con sospecha de dominio del lenguaje hemisférico derecho);

   d. parálisis supranuclear progresiva (PSP; Höglinger et al. 2017); mi. síndrome corticobasal (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Cualquier otra afección médica que no sea FTLD que pueda explicar los déficits cognitivos o conductuales (p. ej., trastorno convulsivo no controlado, accidente cerebrovascular, demencia vascular, abuso de sustancias o alcoholismo, enfermedad de cuerpos de Lewy);
4. Antecedentes de enfermedad tiroidea no controlada o evidencia de la misma [es decir, niveles anormales de tiroxina libre (T4) y hormona estimulante de la tiroides (TSH) > 10 miliunidades internacionales (mUI)/litro (L) en la selección (confirmado por repetición)];
5. Enfermedad autoinmune grave o estado inmunocomprometido en curso;
6. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares, hematológicas, renales o hepáticas significativas (o pruebas de laboratorio de las mismas en la selección);
7. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) u otra enfermedad que se sabe que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o antecedentes de cirugía que se sabe que interfiere con la absorción o excreción de fármacos (es decir, bypass gástrico);
8. Dentro de 1 año antes de la visita de selección inicial o entre la selección y el inicio (Día 1 antes de la dosis), cualquiera de los siguientes: infarto de miocardio; hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva; hospitalización o síntomas de angina inestable; o síncope;
9. Historial de enfermedad psiquiátrica mayor o depresión no tratada que, en opinión del PI, representaría un riesgo para la seguridad o interferiría con la interpretación adecuada de los datos del estudio;
10. Recuento de neutrófilos <1500/milímetro cúbico (mm3), plaquetas <100 000/mm3, creatinina sérica >1,5 x límite superior normal (ULN), bilirrubina total (TBL) >1,5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) >1,5 x ULN, aspartato aminotransferasa (AST) >1,5 x ULN, o índice internacional normalizado (INR) >1,2 en la selección (confirmado por repetición);
11. Evidencia de cualquier hallazgo clínicamente significativo en las evaluaciones de detección o de referencia que, en opinión del PI, supondría un riesgo de seguridad o interferiría con la interpretación adecuada de los datos del estudio;
12. Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) ≥ 470 milisegundos (mseg) o arritmia no controlada o contracciones ventriculares prematuras frecuentes (PVC; >5/minuto) o bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado Mobitz tipo II o bloqueo de rama izquierda o derecha bloqueo de rama del haz de His con una duración de QRS ≥ 150 mseg o defecto de conducción intraventricular con una duración de QRS ≥ 150 mseg o evidencia de infarto de miocardio agudo o subagudo o isquemia u otros hallazgos de ECG en la selección o al inicio que, en opinión del PI, excluirían participación en el estudio;

13. Hallazgos renales patológicos en la selección definidos por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios:

    1. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) [determinada por la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)] < 30 mililitros (ml)/minuto/1,73 metros cuadrados (m2). La ecuación del estudio MDRD es la siguiente: eGFR (ml/minuto/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1.154 x (Edad)-0.203 x (0,742 si es mujer) x (1,212 si es afroamericano), donde Scr = creatinina sérica en mg/decilitro (dL) medida mediante un método calibrado con un método de referencia de espectrometría de masas por dilución de isótopos (IDMS);
    2. Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dL;
14. Hemoglobina A1C >7,5 % en la selección (confirmado por repetición);
15. Antecedentes actuales o recientes (dentro de las cuatro semanas anteriores a la visita de selección inicial) de una infección bacteriana, fúngica o micobacteriana clínicamente significativa;
16. Infección viral clínicamente significativa actual, incluido el estado positivo "conocido" para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, según pruebas anteriores; las pruebas de VIH no se realizarán como parte de las evaluaciones de detección para este ensayo);
17. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la visita de selección inicial;
18. Transfusión de sangre dentro de las 4 semanas de la visita de selección inicial;
19. Historia del tratamiento con células madre;
20. Cualquier contraindicación para la RM o incapacidad para tolerar la RM en la selección;
21. Cualquier contraindicación o incapacidad para tolerar la LP en la selección, incluido el uso de medicamentos anticoagulantes como la warfarina. Se permitirá la administración diaria de 81 mg de aspirina siempre que la dosis sea estable durante 30 días antes de la visita de selección inicial;
22. Participantes que, en opinión del PI, no pueden o es poco probable que cumplan con el programa de dosificación o las evaluaciones del estudio;
23. Tratamiento previo con verdiperstat;
24. Tratamiento con otro fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco antes de la visita de selección inicial, lo que sea más largo. No se permitirá el tratamiento con medicamentos en investigación que no sean verdiperstat durante el estudio;
25. Tratamiento con corticosteroides sistémicos o agentes inmunosupresores sistémicos ahorradores de esteroides dentro de los 30 días o 5 vidas medias del fármaco antes de la visita de selección inicial, lo que sea más largo. No se permitirá el tratamiento con corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora sistémica durante el estudio;
26. Tratamiento con inhibidores fuertes de CYP1A2 (es decir, ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina) dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco antes de la visita de selección inicial, lo que sea más largo. No se permitirá el tratamiento con inhibidores potentes de CYP1A2 durante el estudio;
27. Hipersensibilidad conocida a los ingredientes inactivos de los productos farmacológicos del estudio (activo o placebo);
28. Se sabe que está embarazada o amamantando, o prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio (Día 1 antes de la dosis);
29. Cáncer dentro de los 5 años de la visita de selección inicial, excepto carcinoma de células basales;
30. Historial o evidencia en la selección de mutaciones conocidas asociadas con la enfermedad asociadas con FTLD sin inclusión de la proteína de unión al ácido desoxirribonucleico de respuesta de transactivación de 43 kilodaltons (TDP-43) [p. ej., mutaciones en los genes que codifican la proteína modificadora de la cromatina/proteína corporal multivesicular cargada B2 (CHMPB2), proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) o fusionada en sarcoma (FUS)].