Veri-T: um teste de Verdiperstat em pacientes com svPPA devido à patologia TDP-43 (Veri-T-001)

Critério de inclusão:

1. Entre 18 e 85 anos de idade (inclusive) na visita inicial de triagem;
2. Atende aos critérios de consenso de 2011 para svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. A ressonância magnética na triagem é consistente com o svPPA subjacente sem grandes derrames ou doença grave da substância branca (Fazekas Grau ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® mais NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) pontuação global na triagem ≤1;

5. Os seguintes medicamentos são permitidos, mas devem permanecer estáveis ​​por 2 meses antes da consulta de triagem inicial:

   1. Medicamentos para a doença de Alzheimer (AD) aprovados pela Food and Drug Administration (FDA);
   2. medicamentos psicotrópicos aprovados pela FDA;
6. Outros medicamentos (exceto aqueles listados nos critérios de exclusão) são permitidos desde que a dose esteja estável por 30 dias antes da visita de triagem inicial;
7. Tem um parceiro de estudo confiável que concorda em acompanhar o participante às visitas e passa pelo menos 5 horas por semana com o participante;
8. Aceita 2 LPs;
9. Consentimento informado por escrito assinado e datado obtido do participante e do parceiro de estudo do participante de acordo com os regulamentos locais do Conselho de Revisão Institucional (IRB);
10. WOCBP deve concordar em se abster de sexo ou usar controle de natalidade altamente eficaz que inclua dois métodos de contracepção (um dos quais deve ser um método de barreira) durante o período de triagem, o período de tratamento com RDBPC e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (ativo ou placebo);
11. Os homens devem concordar em se abster de sexo com WOCBP ou usar um método adequado de contracepção durante o período de tratamento com RDBPC e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo (ativo ou placebo);
12. Capaz de engolir comprimidos inteiros sem esmagar ou mastigar.

Critério de exclusão:

1. Um diagnóstico clínico de DA provável (McKhann et al. 2011) ou evidência de biomarcador anterior da biologia da DA usando imagens de tomografia por emissão de pósitrons amilóide (PET), relação beta-amilóide no LCR (Aβ)/tau total (t-tau), relação LCR/amilóide no plasma isoforma beta com 40 resíduos de aminoácidos (Aβ40)/isoforma beta amilóide com proporção de 42 resíduos de aminoácidos (Aβ42), ou tau fosforilada no plasma [tau fosforilada no resíduo 181 (p-tau181) e tau fosforilada no resíduo 217 (p-tau217) ] avaliações;

2. Um diagnóstico clínico de uma síndrome clínica associada a FTLD comórbida diferente de svPPA, incluindo:

   1. afasia progressiva primária logopênica (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. afasia progressiva primária variante não fluente/agramática (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • c. variante comportamental para demência frontotemporal (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Os pacientes que atendem aos critérios de diagnóstico para svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011) ainda podem ser incluídos se tiverem um diagnóstico secundário de bvFTD, desde que o PI possa atribuir razoavelmente sua desinibição, mudanças na dieta, compulsões e/ou perda de empatia para atrofia do lobo temporal anterior (Seeley et al. 2005) e ressonância magnética é consistente com atrofia anterior direita (ou atrofia temporal esquerda em participantes com suspeita de domínio hemisférico direito da linguagem);

   d. paralisia supranuclear progressiva (PSP; Höglinger et al. 2017); e. síndrome corticobasal (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Qualquer outra condição médica que não seja FTLD que provavelmente seja responsável por déficits cognitivos ou comportamentais (por exemplo, distúrbio convulsivo descontrolado, acidente vascular cerebral, demência vascular, abuso de substâncias ou alcoolismo, doença do corpo de Lewy);
4. História de doença tireoidiana descontrolada ou evidência disso [isto é, níveis anormais de tiroxina livre (T4) e hormônio estimulante da tireoide (TSH) > 10 miliunidades internacionais (mIU)/litro (L) na triagem (confirmado por repetição)];
5. Doença autoimune grave ou estado imunocomprometido em curso;
6. História de doença cardiovascular, hematológica, renal ou hepática significativa (ou evidência laboratorial disso na triagem);
7. História ou presença de doença gastrointestinal (GI) ou outra conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou história de cirurgia conhecida por interferir na absorção ou excreção de drogas (ou seja, bypass gástrico);
8. Dentro de 1 ano antes da visita de triagem inicial ou entre a triagem e a linha de base (pré-dose Dia 1), qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva; hospitalização ou sintomas de angina instável; ou síncope;
9. Histórico de doença psiquiátrica grave ou depressão não tratada que, na opinião do PI, representaria um risco à segurança ou interferiria na interpretação apropriada dos dados do estudo;
10. Contagem de neutrófilos <1.500/milímetro cúbico (mm3), plaquetas <100.000/mm3, creatinina sérica >1,5 x limite superior do normal (LSN), bilirrubina total (TBL) >1,5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) >1,5 x LSN, aspartato aminotransferase (AST) >1,5 x LSN, ou razão normalizada internacional (INR) >1,2 na triagem (confirmada por repetição);
11. Evidência de quaisquer achados clinicamente significativos na triagem ou avaliações iniciais que, na opinião do PI, representariam um risco de segurança ou interfeririam na interpretação apropriada dos dados do estudo;
12. Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) ≥ 470 milissegundos (ms) ou arritmia descontrolada ou contrações ventriculares prematuras frequentes (PVCs; >5/minuto) ou bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau Mobitz Tipo II ou bloqueio de ramo esquerdo ou direito bloqueio de ramo com duração de QRS ≥ 150 ms ou defeito de condução intraventricular com duração de QRS ≥ 150 ms ou evidência de infarto do miocárdio agudo ou subagudo ou isquemia ou outros achados de ECG na triagem ou linha de base que, na opinião do PI, impediriam participação no estudo;

13. Achados renais patológicos na triagem, definidos pela presença de qualquer um dos seguintes critérios:

    1. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) [determinada pela equação do Estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)] < 30 mililitros (mL)/minuto/1,73 metros quadrados (m2). A equação do Estudo MDRD é a seguinte: eGFR (mL/minuto/1,73 m2) = 175 x (Scr) -1,154 x (Idade)-0,203 x (0,742 se mulher) x (1,212 se afro-americano), onde Scr = creatinina sérica em mg/decilitro (dL) medida por um método calibrado para um método de referência de espectrometria de massa por diluição de isótopos (IDMS);
    2. Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dL;
14. Hemoglobina A1C >7,5% na triagem (confirmada por repetição);
15. História atual ou recente (dentro de quatro semanas antes da visita de triagem inicial) de uma infecção bacteriana, fúngica ou micobacteriana clinicamente significativa;
16. Infecção viral clinicamente significativa atual, incluindo status positivo "conhecido" para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou seja, com base em testes anteriores; o teste de HIV não será realizado como parte das avaliações de triagem para este estudo);
17. Cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas antes da consulta de triagem inicial;
18. Transfusão de sangue dentro de 4 semanas da visita de triagem inicial;
19. Histórico de tratamento com células-tronco;
20. Qualquer contraindicação para ressonância magnética ou incapacidade de tolerar ressonância magnética na triagem;
21. Qualquer contraindicação ou incapacidade de tolerar LP na triagem, incluindo o uso de medicamentos anticoagulantes, como a varfarina. A administração diária de 81 mg de aspirina será permitida, desde que a dose seja estável por 30 dias antes da visita de triagem inicial;
22. Participantes que, na opinião do PI, são incapazes ou improváveis ​​de cumprir o cronograma de dosagem ou as avaliações do estudo;
23. Tratamento prévio com verdiperstat;
24. Tratamento com outro medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento antes da visita de triagem inicial, o que for mais longo. Não será permitido o tratamento com drogas experimentais diferentes do verdiperstat durante o estudo;
25. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores sistêmicos poupadores de esteroides dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento antes da visita de triagem inicial, o que for mais longo. O tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outra terapia imunossupressora sistêmica durante o estudo não será permitido;
26. Tratamento com inibidores fortes de CYP1A2 (ou seja, ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento antes da visita de triagem inicial, o que for mais longo. O tratamento com fortes inibidores de CYP1A2 durante o estudo não será permitido;
27. Hipersensibilidade conhecida aos ingredientes inativos dos medicamentos do estudo (ativo ou placebo);
28. Sabe-se que está grávida ou amamentando, ou teste de gravidez positivo na triagem ou na linha de base (pré-dose Dia 1);
29. Câncer dentro de 5 anos da visita de triagem inicial, exceto para carcinoma basocelular;
30. História ou evidência na triagem de mutações associadas a doenças conhecidas associadas a FTLD sem resposta de transativação da proteína de ligação ao ácido desoxirribonucléico de 43 kilodaltons (TDP-43) inclusões [por exemplo, mutações nos genes que codificam a proteína modificadora da cromatina/proteína do corpo multivesicular carregada B2 (CHMPB2), proteína tau associada a microtúbulos (MAPT) ou fundida em sarcoma (FUS)].