Veri-T: испытание вердиперстата у пациентов с svPPA из-за патологии TDP-43 (Veri-T-001)

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 85 лет (включительно) на момент первоначального скрининга;
2. Соответствует критериям консенсуса 2011 г. для svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. МРТ при скрининге соответствует основному svPPA без больших инсультов или тяжелого поражения белого вещества (степень Fazekas ≤2; Fazekas et al., 1987);
4. CDR® плюс NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020), общая оценка при скрининге ≤1;

5. Следующие лекарства разрешены, но должны быть стабильными в течение 2 месяцев до первичного скрининга:

   1. Препараты от болезни Альцгеймера (БА), одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA);
   2. одобренные FDA психотропные препараты;
6. Другие лекарства (кроме тех, которые перечислены в критериях исключения) разрешены, если доза стабильна в течение 30 дней до первоначального визита для скрининга;
7. Имеет надежного партнера по обучению, который соглашается сопровождать участника в поездках и проводит с участником не менее 5 часов в неделю;
8. Согласен на 2 пластинки;
9. Подписанное и датированное письменное информированное согласие, полученное от участника и его партнера по исследованию в соответствии с местными правилами Институционального наблюдательного совета (IRB);
10. WOCBP должен согласиться воздерживаться от секса или использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью, который включает два метода контрацепции (один из которых должен быть барьерным методом) в течение периода скрининга, периода лечения RDBPC и в течение 30 дней после последней дозы. исследуемого препарата (активного или плацебо);
11. Мужчины должны согласиться воздерживаться от секса с WOCBP или использовать адекватный метод контрацепции в течение периода лечения RDBPC и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата (активного или плацебо);
12. Способен проглатывать таблетки целиком, не раздавливая и не разжевывая.

Критерий исключения:

1. Клинический диагноз вероятной болезни Альцгеймера (McKhann et al. 2011) или предшествующие биомаркеры биологии болезни Альцгеймера с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) амилоида, соотношения бета-амилоида (Aβ)/общего тау (t-tau) в спинномозговой жидкости, амилоида в спинномозговой жидкости/плазмы бета-изоформа с 40 аминокислотными остатками (Aβ40)/амилоидная бета-изоформа с соотношением 42 аминокислотных остатков (Aβ42) или фосфорилированный тау в плазме [фосфорилированный тау по остатку 181 (p-tau181) и фосфорилированный тау по остатку 217 (p-tau217) ] оценки;

2. Клинический диагноз коморбидного клинического синдрома, связанного с FTLD, отличного от svPPA, включая:

   1. логопеническая первично-прогрессирующая афазия (lvPPA; Gorno-Tempini et al., 2011);

   2. первично-прогрессирующая афазия с неплавным/аграмматическим вариантом (nfvPPA; Gorno-Tempini et al., 2011);

      • в. вариант поведения при лобно-височной деменции (bvFTD; Rascovsky et al., 2011). Пациенты, отвечающие диагностическим критериям свПЛА (Gorno-Tempini et al., 2011), могут по-прежнему быть включены, если у них есть вторичный диагноз бвЛВД, при условии, что ИП может обоснованно объяснить их расторможенность, диетические изменения, компульсии и/или потерю сознания. эмпатия к атрофии передней височной доли (Seeley et al. 2005) и МРТ согласуется с атрофией передней правой доли (или атрофией левой височной доли у участников с подозрением на доминирование речи правого полушария);

   д. прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП; Höglinger et al., 2017); е. кортико-базальный синдром (CBS; Armstrong et al., 2013);

3. Любое другое заболевание, кроме FTLD, которое может быть причиной когнитивного или поведенческого дефицита (например, неконтролируемый судорожный синдром, инсульт, сосудистая деменция, злоупотребление психоактивными веществами или алкоголизм, болезнь с тельцами Леви);
4. Неконтролируемое заболевание щитовидной железы в анамнезе или его признаки [т. е. аномальные уровни свободного тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) > 10 миллимеждународных единиц (мМЕ)/литр (л) при скрининге (подтверждено повторением)];
5. Серьезное аутоиммунное заболевание или продолжающееся состояние иммунодефицита;
6. Серьезные сердечно-сосудистые, гематологические, почечные или печеночные заболевания в анамнезе (или их лабораторные доказательства при скрининге);
7. История или наличие желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или другого заболевания, которое, как известно, препятствует всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств, или история хирургического вмешательства, которое, как известно, препятствует всасыванию или выведению лекарств (например, обходной желудочный анастомоз);
8. В течение 1 года до первоначального визита для скрининга или между скринингом и исходным уровнем (преддозовый день 1) любое из следующего: инфаркт миокарда; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности; госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или ее симптомов; или обморок;
9. Наличие в анамнезе тяжелого психического заболевания или невылеченной депрессии, которые, по мнению ИП, могут представлять угрозу безопасности или мешать правильной интерпретации данных исследования;
10. Количество нейтрофилов <1500/кубический миллиметр (мм3), тромбоциты <100 000/мм3, креатинин сыворотки >1,5 х верхней границы нормы (ВГН), общий билирубин (ОБЛ) >1,5 х ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) >1,5 х ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) >1,5 x ВГН или международное нормализованное отношение (МНО) >1,2 при скрининге (подтверждено повторением);
11. Доказательства любых клинически значимых результатов скрининга или исходных оценок, которые, по мнению PI, могут представлять риск для безопасности или мешать надлежащей интерпретации данных исследования;
12. Скорректированный интервал QT по Фридериции (QTcF) ≥ 470 миллисекунд (мс), или неконтролируемая аритмия, или частые экстрасистолы желудочков (ЖЭС; > 5 в минуту), или атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени по Мобитцу II или третьей степени, или блокада левой или правой ножки пучка Гиса. блокада ножки пучка Гиса с длительностью комплекса QRS ≥ 150 мс или дефект внутрижелудочковой проводимости с длительностью комплекса QRS ≥ 150 мс, или признаки острого или подострого инфаркта миокарда, или ишемии, или другие изменения ЭКГ при скрининге или исходном уровне, которые, по мнению PI, исключают участие в исследовании;

13. Патологические изменения почек при скрининге, определяемые наличием любого из следующих критериев:

    1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) [определяемая по уравнению исследования модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD)] <30 миллилитров (мл)/мин/1,73 квадратных метра (м2). Уравнение исследования MDRD выглядит следующим образом: рСКФ (мл/мин/1,73 м2) = 175 х (Sкр)-1,154 х (Возраст)-0,203 x (0,742 для женщин) x (1,212 для афроамериканцев), где Scr = креатинин сыворотки в мг/децилитр (дл), измеренный методом, откалиброванным по эталонному методу масс-спектрометрии с изотопным разведением (IDMS);
    2. креатинин сыворотки ≥ 2,5 мг/дл;
14. Гемоглобин A1C >7,5% при скрининге (подтверждено повторением);
15. Текущая или недавняя история (в течение четырех недель до первоначального визита для скрининга) клинически значимой бактериальной, грибковой или микобактериальной инфекции;
16. Текущая клинически значимая вирусная инфекция, включая «известный» положительный статус на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. е. на основании предшествующего тестирования; тестирование на ВИЧ не будет проводиться в рамках скрининговых оценок для этого исследования);
17. Серьезная операция в течение четырех недель до первичного скринингового визита;
18. переливание крови в течение 4 недель после первоначального скринингового визита;
19. История лечения стволовыми клетками;
20. Любые противопоказания к МРТ или непереносимость МРТ при скрининге;
21. Любые противопоказания или непереносимость LP при скрининге, включая использование антикоагулянтов, таких как варфарин. Ежедневное введение аспирина в дозе 81 мг будет разрешено, если доза стабильна в течение 30 дней до первого визита для скрининга;
22. Участники, которые, по мнению ИП, не могут или вряд ли будут соблюдать график дозирования или оценки исследования;
23. Предварительное лечение вердиперстатом;
24. Лечение другим исследуемым препаратом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата перед первоначальным визитом для скрининга, в зависимости от того, что дольше. Лечение исследуемыми препаратами, кроме вердиперстата, во время исследования не допускается;
25. Лечение системными кортикостероидами или стероидсберегающими системными иммунодепрессантами в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата до первоначального визита для скрининга, в зависимости от того, что дольше. Лечение системными кортикостероидами или другой системной иммуносупрессивной терапией во время исследования не допускается;
26. Лечение сильными ингибиторами CYP1A2 (например, ципрофлоксацином, эноксацином, флувоксамином) в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата до первоначального скринингового визита, в зависимости от того, что дольше. Лечение сильными ингибиторами CYP1A2 во время исследования не допускается;
27. Известная гиперчувствительность к неактивным ингредиентам исследуемых лекарственных препаратов (активных веществ или плацебо);
28. Известно, что вы беременны или кормите грудью, или положительный тест на беременность при скрининге или исходном уровне (до введения дозы в 1-й день);
29. Рак в течение 5 лет после первоначального визита для скрининга, за исключением базально-клеточного рака;
30. История или доказательства при скрининге известных связанных с заболеванием мутаций, связанных с FTLD без ответа на трансактивацию включения дезоксирибонуклеиновой кислоты, связывающего белок массой 43 кДа (TDP-43) [например, мутации в генах, кодирующих хроматин-модифицирующий белок/заряженный белок мультивезикулярного тела B2 (CHMPB2), тау-белок, ассоциированный с микротрубочками (MAPT), или слитый в саркоме (FUS)].