Veri-T: een proef met Verdiperstat bij patiënten met svPPA als gevolg van TDP-43-pathologie (Veri-T-001)

Inclusiecriteria:

1. Tussen 18 en 85 jaar (inclusief) bij het eerste screeningsbezoek;
2. Voldoet aan de consensuscriteria van 2011 voor svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. MRI bij screening komt overeen met de onderliggende svPPA zonder grote beroertes of ernstige wittestofziekte (Fazekas-graad ≤ 2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) globale score bij screening ≤1;

5. De volgende medicijnen zijn toegestaan, maar moeten 2 maanden voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek stabiel zijn:

   1. Door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer (AD);
   2. door de FDA goedgekeurde psychotrope medicijnen;
6. Andere medicijnen (behalve die vermeld onder uitsluitingscriteria) zijn toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende 30 dagen voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek;
7. Heeft een betrouwbare studiepartner die ermee instemt de deelnemer te vergezellen naar bezoeken, en die minimaal 5 uur per week met de deelnemer doorbrengt;
8. Gaat akkoord met 2 LP's;
9. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de deelnemer en de studiepartner van de deelnemer in overeenstemming met de lokale voorschriften van de Institutional Review Board (IRB);
10. WOCBP moet ermee instemmen zich te onthouden van seks of zeer effectieve anticonceptie te gebruiken die twee anticonceptiemethoden omvat (waarvan er één een barrièremethode moet zijn) voor de duur van de screeningperiode, de RDBPC-behandelingsperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van studiegeneesmiddel (actief of placebo);
11. Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden van seks met WOCBP of een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de RDBPC-behandelingsperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (actief of placebo);
12. In staat om pillen in hun geheel door te slikken zonder te pletten of te kauwen.

Uitsluitingscriteria:

1. Een klinische diagnose van waarschijnlijke AD (McKhann et al. 2011) of eerder biomarkerbewijs van AD-biologie met behulp van amyloïde positronemissietomografie (PET) beeldvorming, CSF amyloid beta (Aβ)/totaal tau (t-tau) ratio, CSF/plasma amyloïde bèta-isovorm met 40 aminozuurresiduen (Aβ40)/amyloïde bèta-isovorm met 42 aminozuurresiduen (Aβ42) verhouding, of plasma gefosforyleerd tau [gefosforyleerd tau op residu 181 (p-tau181) en gefosforyleerd tau op residu 217 (p-tau217) ] beoordelingen;

2. Een klinische diagnose van een ander comorbide FTLD-geassocieerd klinisch syndroom dan svPPA, waaronder:

   1. logopenische primaire progressieve afasie (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. niet-vloeiende/agrammatische variant primaire progressieve afasie (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • C. gedragsvariant voor frontotemporale dementie (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Patiënten die voldoen aan de diagnostische criteria voor svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011) kunnen nog steeds worden opgenomen als ze een secundaire diagnose van bvFTD hebben, zolang de PI hun ontremming, veranderingen in het dieet, dwanghandelingen en/of verlies van eetlust redelijkerwijs kan toeschrijven. empathie voor anterieure temporale kwabatrofie (Seeley et al. 2005) en MRI komt overeen met rechter anterieure atrofie (of linker temporale atrofie bij deelnemers met vermoedelijke rechter hemisferische taaldominantie);

   D. progressieve supranucleaire verlamming (PSP; Höglinger et al. 2017); e. corticobasaal syndroom (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Elke andere medische aandoening dan FTLD die waarschijnlijk verantwoordelijk is voor cognitieve of gedragsstoornissen (bijv. ongecontroleerde toevallen, beroerte, vasculaire dementie, middelenmisbruik of alcoholisme, Lewy body-ziekte);
4. Geschiedenis van ongecontroleerde schildklierziekte of bewijs daarvan [d.w.z. abnormale niveaus van vrij thyroxine (T4) en schildklierstimulerend hormoon (TSH) > 10 milli-internationale eenheden (mIU)/liter (L) bij screening (bevestigd door herhaling)];
5. Ernstige auto-immuunziekte of aanhoudende immuungecompromitteerde toestand;
6. Geschiedenis van significante cardiovasculaire, hematologische, nier- of leverziekte (of laboratoriumbewijs daarvan bij screening);
7. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale (GI) of andere ziekte waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort, of een voorgeschiedenis van een operatie waarvan bekend is dat deze de absorptie of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort (d.w.z. gastric bypass);
8. Binnen 1 jaar voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek of tussen screening en baseline (pre-dosis dag 1), een van de volgende: myocardinfarct; ziekenhuisopname voor congestief hartfalen; ziekenhuisopname voor of symptomen van onstabiele angina pectoris; of syncope;
9. Geschiedenis van een ernstige psychiatrische ziekte of onbehandelde depressie die naar de mening van de PI een veiligheidsrisico zou vormen of de juiste interpretatie van onderzoeksgegevens zou verstoren;
10. Aantal neutrofielen <1.500/kubieke millimeter (mm3), bloedplaatjes <100.000/mm3, serumcreatinine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine (TBL) >1,5 x ULN, alanineaminotransferase (ALAT) >1,5 x ULN, aspartaataminotransferase (AST) >1,5 x ULN, of internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,2 bij screening (bevestigd door herhaling);
11. Bewijs van klinisch significante bevindingen bij screening of baseline-evaluaties die, naar de mening van de PI, een veiligheidsrisico zouden vormen of de juiste interpretatie van onderzoeksgegevens zouden verstoren;
12. Gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) ≥ 470 milliseconden (msec) of ongecontroleerde aritmie of frequente premature ventriculaire contracties (PVC's; >5/minuut) of Mobitz Type II tweede of derde graads atrioventriculair (AV) blok of linkerbundeltakblok of rechts bundeltakblok met een QRS-duur ≥ 150 msec of intraventriculair geleidingsdefect met een QRS-duur ≥ 150 msec of bewijs van acuut of subacuut myocardinfarct of ischemie of andere ECG-bevindingen bij screening of baseline die, naar de mening van de PI, zouden uitsluiten deelname aan het onderzoek;

13. Pathologische nierbevindingen bij screening zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende criteria:

    1. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) [bepaald door de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) studievergelijking] < 30 milliliter (ml)/minuut/1,73 vierkante meter (m2). De vergelijking van de MDRD-studie is als volgt: eGFR (ml/minuut/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (Leeftijd)-0.203 x (0,742 indien vrouwelijk) x (1,212 indien Afrikaans-Amerikaans), waarbij Scr = serumcreatinine in mg/deciliter (dL) zoals gemeten volgens een methode die is gekalibreerd volgens een isotoopverdunningsmassaspectrometrie (IDMS)-referentiemethode;
    2. Serumcreatinine ≥ 2,5 mg/dl;
14. Hemoglobine A1C >7,5% bij screening (bevestigd door herhaling);
15. Huidige of recente geschiedenis (binnen vier weken voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek) van een klinisch significante bacteriële, schimmel- of mycobacteriële infectie;
16. Huidige klinisch significante virale infectie, inclusief "bekende" positieve status voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (d.w.z. gebaseerd op eerdere testen; HIV-testen zullen niet worden uitgevoerd als onderdeel van de screeningevaluaties voor deze studie);
17. Grote operatie binnen vier weken voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek;
18. Bloedtransfusie binnen 4 weken na eerste screeningsbezoek;
19. Geschiedenis van stamcelbehandeling;
20. Elke contra-indicatie voor MRI of het niet kunnen verdragen van MRI bij screening;
21. Elke contra-indicatie voor of het niet verdragen van LP bij screening, inclusief het gebruik van anticoagulantia zoals warfarine. Dagelijkse toediening van 81 mg aspirine is toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende 30 dagen voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek;
22. Deelnemers die naar het oordeel van de PI het doseringsschema of de onderzoeksevaluaties niet of nauwelijks kunnen naleven;
23. Voorafgaande behandeling met verdiperstat;
24. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór het eerste screeningsbezoek, afhankelijk van wat het langst is. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen dan verdiperstat tijdens de studie is niet toegestaan;
25. Behandeling met systemische corticosteroïden of steroïde-sparende systemische immunosuppressiva binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór het eerste screeningsbezoek, afhankelijk van wat het langst is. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve therapie tijdens de studie is niet toegestaan;
26. Behandeling met sterke remmers van CYP1A2 (d.w.z. ciprofloxacine, enoxacine, fluvoxamine) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór het eerste screeningsbezoek, afhankelijk van wat het langst is. Behandeling met sterke remmers van CYP1A2 tijdens de studie is niet toegestaan;
27. Bekende overgevoeligheid voor de inactieve ingrediënten in de onderzoeksgeneesmiddelen (actief of placebo);
28. bekend zwanger te zijn of borstvoeding te geven, of positieve zwangerschapstest bij screening of baseline (pre-dosis dag 1);
29. Kanker binnen 5 jaar na eerste screeningsbezoek, behalve basaalcelcarcinoom;
30. Voorgeschiedenis of bewijs bij screening van bekende ziekte-geassocieerde mutaties geassocieerd met FTLD zonder transactiveringsrespons desoxyribonucleïnezuurbindend eiwit van 43 kilodalton (TDP-43) insluitsels [bijv. mutaties in de genen die coderen voor chromatine-modificerend eiwit/geladen multivesiculair lichaamseiwit B2 (CHMPB2), microtubule-associated protein tau (MAPT), of gefuseerd in sarcoom (FUS)].