Veri-T：Verdiperstat 用于因 TDP-43 病理学导致的 svPPA 患者的试验 (Veri-T-001)

纳入标准：

1. 初次筛查访问时年龄在 18 至 85 岁（含）之间；
2. 符合 2011 年关于 svPPA 的共识标准（Gorno-Tempini 等人，2011 年）；
3. 筛查时的 MRI 与潜在的 svPPA 一致，没有大中风或严重的白质疾病（Fazekas 等级≤2；Fazekas 等人，1987 年）；
4. CDR® plus NACC FTLD（Miyagawa 等人，2020 年）筛选时的总体评分≤1；

5. 允许使用以下药物，但必须在初次筛查访视前稳定 2 个月：

   1. 食品和药物管理局 (FDA) 批准的阿尔茨海默病 (AD) 药物；
   2. FDA 批准的精神药物；
6. 允许使用其他药物（排除标准中列出的药物除外），只要在初次筛查访视前 30 天剂量稳定即可；
7. 有可靠的研究伙伴同意陪同参加者访问，每周至少与参加者共度5小时；
8. 同意 2 个有限合伙人；
9. 根据当地机构审查委员会 (IRB) 的规定，从参与者和参与者的研究伙伴处获得的签署并注明日期的书面知情同意书；
10. WOCBP 必须同意在筛查期间、RDBPC 治疗期间和最后一次给药后的 30 天内禁欲或使用高效避孕措施，包括两种避孕方法（其中一种必须是屏障方法）研究药物（活性或安慰剂）；
11. 男性必须同意在 RDBPC 治疗期间和最后一剂研究药物（活性药物或安慰剂）后的 90 天内避免与 WOCBP 发生性关系或使用适当的避孕方法；
12. 无需压碎或咀嚼即可吞服整颗药丸。

排除标准：

1. 使用淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 (PET) 成像、CSF β 淀粉样蛋白 (Aβ)/总 tau (t-tau) 比率、CSF/血浆淀粉样蛋白对疑似 AD 的临床诊断（McKhann 等人，2011 年）或先前的 AD 生物学生物标志物证据具有 40 个氨基酸残基的 β 亚型 (Aβ40)/具有 42 个氨基酸残基的β淀粉样蛋白亚型 (Aβ42) 比率，或血浆磷酸化 tau [残基 181 处的磷酸化 tau (p-tau181) 和残基 217 处的磷酸化 tau (p-tau217) ] 评估；

2. 除 svPPA 之外的共病 FTLD 相关临床综合征的临床诊断，包括：

   1. 原发性进行性失语症 (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011)；

   2. 非流利/语法变体原发性进行性失语症 (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011)；

      • C。额颞叶痴呆的行为变异 (bvFTD; Rascovsky et al. 2011)。 符合 svPPA 诊断标准的患者（Gorno-Tempini 等人，2011 年）如果他们有 bvFTD 的二次诊断，则仍然可以包括在内，只要 PI 可以合理地归因于他们的去抑制、饮食改变、强迫和/或失去对前颞叶萎缩的同理心 (Seeley et al. 2005) 和 MRI 与右前颞叶萎缩一致（或疑似右半球语言优势的参与者的左颞叶萎缩）；

   d.进行性核上性麻痹 (PSP; Höglinger et al. 2017)； e.皮质基底节综合征 (CBS; Armstrong et al. 2013)；

3. 除 FTLD 之外的任何其他可能导致认知或行为缺陷的医疗状况（例如，不受控制的癫痫症、中风、血管性痴呆、药物滥用或酒精中毒、路易体病）；
4. 不受控制的甲状腺疾病史或其证据[即筛选时游离甲状腺素 (T4) 水平异常和促甲状腺激素 (TSH) > 10 毫国际单位 (mIU)/升 (L)（通过重复确认）]；
5. 严重的自身免疫性疾病，或持续的免疫功能低下状态；
6. 显着心血管、血液学、肾脏或肝脏疾病史（或筛选时的实验室证据）；
7. 胃肠道 (GI) 或其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病的病史或存在史，或已知会干扰药物吸收或排泄的手术史（即胃旁路手术）；
8. 在初次筛选访视前 1 年内或筛选与基线之间（给药前第 1 天），出现以下任何情况：心肌梗塞；因充血性心力衰竭住院；不稳定型心绞痛的住院治疗或症状；或晕厥；
9. PI 认为会造成安全风险或干扰对研究数据的适当解释的重大精神疾病或未经治疗的抑郁症的病史；
10. 中性粒细胞计数 <1,500/立方毫米 (mm3)，血小板 <100,000/mm3，血清肌酐 >1.5 x 正常上限 (ULN)，总胆红素 (TBL) >1.5 x ULN，谷丙转氨酶 (ALT) >1.5 x ULN，筛选时天冬氨酸转氨酶 (AST) >1.5 x ULN，或国际标准化比率 (INR) >1.2（通过重复确认）；
11. PI 认为会构成安全风险或干扰对研究数据的适当解释的筛选或基线评估中任何具有临床意义的发现的证据；
12. 通过 Fridericia (QTcF) 校正的 QT 间期 ≥ 470 毫秒 (msec) 或不受控制的心律失常或频繁的室性早搏 (PVCs；>5/分钟) 或 Mobitz II 型二度或三度房室 (AV) 传导阻滞或左束支传导阻滞或右QRS 持续时间≥ 150 毫秒的束支传导阻滞或 QRS 持续时间≥ 150 毫秒的室内传导缺陷或急性或亚急性心肌梗塞或缺血的证据或筛选或基线时的其他心电图发现，在 PI 看来，将排除参与研究；

13. 根据以下任一标准的存在定义筛选时的病理性肾脏发现：

    1. 估计肾小球滤过率 (eGFR) [由肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 研究方程确定] < 30 毫升 (mL)/分钟/1.73 平方米 (m2)。 MDRD 研究方程式如下：eGFR（mL/分钟/1.73 m2) = 175 x (Scr)-1.154 x（年龄）-0.203 x（如果是女性，则为 0.742）x（如果是非裔美国人，则为 1.212），其中 Scr = 以 mg/分升 (dL) 为单位的血清肌酐，通过同位素稀释质谱 (IDMS) 参考方法校准的方法测量；
    2. 血清肌酐 ≥ 2.5 mg/dL；
14. 筛选时血红蛋白 A1C >7.5%（通过重复确认）；
15. 当前或近期（初次筛查访视前 4 周内）有临床意义的细菌、真菌或分枝杆菌感染史；
16. 当前具有临床意义的病毒感染，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的“已知”阳性状态（即，基于先前的检测；HIV 检测将不会作为本试验筛选评估的一部分进行）；
17. 初次筛查访视前 4 周内进行过大手术；
18. 初次筛查访视后 4 周内输血；
19. 干细胞治疗史；
20. 筛选时有任何 MRI 禁忌症或不能耐受 MRI；
21. 筛查时有任何 LP 禁忌症或不能耐受 LP，包括使用华法林等抗凝药物。 只要初始筛选访问前 30 天剂量稳定，就允许每天服用 81 毫克阿司匹林；
22. PI 认为不能或不太可能遵守给药方案或研究评估的参与者；
23. 既往接受过 verdiperstat 治疗；
24. 在初次筛选访视前的 30 天内或药物半衰期 5 个以内，以较长者为准，使用另一种研究药物进行治疗。 不允许在研究期间使用 verdiperstat 以外的研究药物进行治疗；
25. 在初始筛选访视前 30 天内或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身性皮质类固醇或保留类固醇的全身性免疫抑制剂治疗。 不允许在研究期间使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制疗法进行治疗；
26. 在初次筛查就诊前 30 天内或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用 CYP1A2 的强抑制剂（即环丙沙星、依诺沙星、氟伏沙明）进行治疗。 不允许在研究期间使用 CYP1A2 强抑制剂进行治疗；
27. 已知对研究药物产品（活性成分或安慰剂）中的非活性成分过敏；
28. 已知怀孕或哺乳期，或筛查或基线时妊娠试验阳性（给药前第 1 天）；
29. 初次筛查访问后 5 年内的癌症，基底细胞癌除外；
30. 筛查与 FTLD 相关的已知疾病相关突变的历史或证据，无 43 道尔顿 (TDP-43) 内含物的反式激活反应脱氧核糖核酸结合蛋白 [例如，编码染色质修饰蛋白/带电多泡体蛋白的基因突变B2 (CHMPB2)、微管相关蛋白 tau (MAPT) 或肉瘤融合 (FUS)]。