Veri-T : un essai sur le verdiperstat chez des patients atteints d'APP sv en raison de la pathologie TDP-43 (Veri-T-001)

Critère d'intégration:

1. Entre 18 et 85 ans (inclus) lors de la première visite de dépistage ;
2. Répond aux critères de consensus de 2011 pour la svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. L'IRM lors du dépistage est compatible avec l'APPSv sous-jacente sans AVC important ni maladie grave de la substance blanche (Fazekas Grade ≤2 ; Fazekas et al. 1987) ;
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) score global au dépistage ≤1 ;

5. Les médicaments suivants sont autorisés, mais doivent être stables pendant 2 mois avant la visite de dépistage initiale :

   1. Médicaments contre la maladie d'Alzheimer (MA) approuvés par la Food and Drug Administration (FDA);
   2. Médicaments psychotropes approuvés par la FDA ;
6. Les autres médicaments (à l'exception de ceux énumérés dans les critères d'exclusion) sont autorisés tant que la dose est stable pendant 30 jours avant la visite de dépistage initiale ;
7. A un partenaire d'étude fiable qui accepte d'accompagner le participant aux visites et passe au moins 5 heures par semaine avec le participant ;
8. Accepte 2 LPs ;
9. Consentement éclairé écrit signé et daté obtenu du participant et de son partenaire d'étude conformément aux réglementations locales de l'Institutional Review Board (IRB) ;
10. WOCBP doit accepter de s'abstenir de relations sexuelles ou d'utiliser un contraceptif très efficace qui comprend deux méthodes de contraception (dont l'une doit être une méthode de barrière) pendant la durée de la période de dépistage, la période de traitement RDBPC et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (actif ou placebo) ;
11. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de relations sexuelles avec WOCBP ou d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée de la période de traitement RDBPC et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (actif ou placebo) ;
12. Capable d'avaler des pilules entières sans les écraser ni les mâcher.

Critère d'exclusion:

1. Un diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer probable (McKhann et al. 2011) ou des preuves antérieures de biomarqueurs de la biologie de la maladie d'Alzheimer à l'aide de l'imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) amyloïde, rapport bêta amyloïde du LCR (Aβ)/tau total (t-tau), amyloïde du LCR/plasma isoforme bêta avec 40 résidus d'acides aminés (Aβ40)/isoforme bêta amyloïde avec 42 résidus d'acides aminés (Aβ42), ou tau phosphorylé plasmatique [tau phosphorylé au résidu 181 (p-tau181) et tau phosphorylé au résidu 217 (p-tau217) ] évaluations ;

2. Un diagnostic clinique d'un syndrome clinique associé au FTLD comorbide autre que le svPPA, y compris :

   1. aphasie progressive primaire logopénique (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. aphasie progressive primaire variante non fluente/agrammatique (nfvPPA ; Gorno-Tempini et al. 2011) ;

      • c. variante comportementale pour la démence frontotemporale (bvFTD ; Rascovsky et al. 2011). Les patients qui répondent aux critères diagnostiques de la svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011) peuvent toujours être inclus s'ils ont un diagnostic secondaire de bvFTD, tant que l'IP peut raisonnablement attribuer leur désinhibition, les changements alimentaires, les compulsions et/ou la perte de l'empathie pour l'atrophie du lobe temporal antérieur (Seeley et al. 2005) et l'IRM est compatible avec l'atrophie antérieure droite (ou l'atrophie temporale gauche chez les participants suspectés de dominance du langage dans l'hémisphère droit) ;

   d. paralysie supranucléaire progressive (PSP ; Höglinger et al. 2017) ; e. syndrome corticobasal (CBS ; Armstrong et al. 2013) ;

3. Toute autre condition médicale autre que le FTLD qui est susceptible d'expliquer des déficits cognitifs ou comportementaux (par exemple, troubles épileptiques non contrôlés, accident vasculaire cérébral, démence vasculaire, toxicomanie ou alcoolisme, maladie à corps de Lewy) ;
4. Antécédents de maladie thyroïdienne non contrôlée ou preuve de celle-ci [c'est-à-dire, taux anormaux de thyroxine libre (T4) et de thyréostimuline (TSH) > 10 milli-unités internationales (mUI)/litre (L) lors du dépistage (confirmé par répétition)] ;
5. Maladie auto-immune grave ou état immunodéprimé en cours ;
6. Antécédents de maladie cardiovasculaire, hématologique, rénale ou hépatique importante (ou preuve en laboratoire de celle-ci lors du dépistage );
7. Antécédents ou présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) ou d'une autre maladie connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou antécédents de chirurgie connue pour interférer avec l'absorption ou l'excrétion des médicaments (c.-à-d. Pontage gastrique) ;
8. Dans l'année précédant la visite de dépistage initiale ou entre le dépistage et la ligne de base (jour 1 avant la dose), l'un des éléments suivants : infarctus du myocarde ; hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive; hospitalisation ou symptômes d'angor instable ; ou syncope ;
9. Antécédents de maladie psychiatrique majeure ou de dépression non traitée qui, de l'avis du PI, poserait un risque pour la sécurité ou interférerait avec l'interprétation appropriée des données de l'étude ;
10. Numération des neutrophiles < 1 500/millimètre cube (mm3), plaquettes < 100 000/mm3, créatinine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale (TBL) > 1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 x LSN, aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 x LSN, ou rapport international normalisé (INR) > 1,2 lors du dépistage (confirmé par répétition) ;
11. Preuve de tout résultat cliniquement significatif lors du dépistage ou des évaluations de base qui, de l'avis du PI, poserait un risque pour la sécurité ou interférerait avec l'interprétation appropriée des données de l'étude ;
12. Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) ≥ 470 millisecondes (msec) ou arythmie incontrôlée ou contractions ventriculaires prématurées fréquentes (PVC ; > 5/minute) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré Mobitz de type II ou bloc de branche gauche ou droit bloc de branche avec une durée QRS ≥ 150 msec ou défaut de conduction intraventriculaire avec une durée QRS ≥ 150 msec ou preuve d'infarctus du myocarde aigu ou subaigu ou d'ischémie ou d'autres résultats d'ECG lors du dépistage ou de la ligne de base qui, de l'avis de l'IP, empêcheraient participation à l'étude;

13. Constatations rénales pathologiques lors du dépistage telles que définies par la présence de l'un des critères suivants :

    1. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) [déterminé par l'équation de l'étude Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)] < 30 millilitres (mL)/minute/1,73 mètre carré (m2). L'équation de l'étude MDRD est la suivante : DFGe (mL/minute/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (âge)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si afro-américain), où Scr = créatinine sérique en mg/décilitre (dL) telle que mesurée par une méthode calibrée sur une méthode de référence de spectrométrie de masse à dilution isotopique (IDMS) ;
    2. Créatinine sérique ≥ 2,5 mg/dL ;
14. Hémoglobine A1C > 7,5 % au dépistage (confirmée par répétition) ;
15. Antécédents actuels ou récents (dans les quatre semaines précédant la visite de dépistage initiale) d'une infection bactérienne, fongique ou mycobactérienne cliniquement significative ;
16. Infection virale actuelle cliniquement significative, y compris statut positif "connu" pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c.
17. Chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant la visite de dépistage initiale ;
18. Transfusion sanguine dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage initiale ;
19. Antécédents de traitement par cellules souches ;
20. Toute contre-indication à l'IRM ou incapacité à tolérer l'IRM lors du dépistage ;
21. Toute contre-indication ou incapacité à tolérer la LP lors du dépistage, y compris l'utilisation de médicaments anticoagulants tels que la warfarine. L'administration quotidienne de 81 mg d'aspirine sera autorisée tant que la dose est stable pendant 30 jours avant la visite de dépistage initiale ;
22. Les participants qui, de l'avis du PI, sont incapables ou peu susceptibles de se conformer au schéma posologique ou aux évaluations de l'étude ;
23. Traitement antérieur par verdiperstat ;
24. Traitement avec un autre médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament avant la visite de dépistage initiale, selon la plus longue. Le traitement avec des médicaments expérimentaux autres que le verdiperstat pendant l'étude ne sera pas autorisé ;
25. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs systémiques épargnant les stéroïdes dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament avant la visite de dépistage initiale, selon la plus longue. Le traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou un autre traitement immunosuppresseur systémique pendant l'étude ne sera pas autorisé ;
26. Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (c'est-à-dire ciprofloxacine, énoxacine, fluvoxamine) dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament avant la visite de dépistage initiale, selon la plus longue des deux. Le traitement avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 pendant l'étude ne sera pas autorisé ;
27. Hypersensibilité connue aux ingrédients inactifs des produits médicamenteux à l'étude (actifs ou placebo) ;
28. Connue pour être enceinte ou allaitante, ou test de grossesse positif au dépistage ou à l'inclusion (jour 1 avant la dose);
29. Cancer dans les 5 ans suivant la visite de dépistage initiale, sauf pour le carcinome basocellulaire ;
30. Antécédents ou preuves lors du dépistage de mutations associées à la maladie connues associées à la FTLD sans réponse de trans-activation protéine de liaison à l'acide désoxyribonucléique de 43 kilodaltons (TDP-43) inclusions [par exemple, mutations dans les gènes codant pour la protéine de modification de la chromatine/protéine de corps multivésiculaire chargée B2 (CHMPB2), protéine tau associée aux microtubules (MAPT) ou fusionnée dans le sarcome (FUS)].