Veri-T: Verdiperstatin kokeilu potilailla, joilla on svPPA TDP-43-patologian vuoksi (Veri-T-001)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–85 vuoden ikä (mukaan lukien) ensimmäisellä seulontakäynnillä;
2. Täyttää vuoden 2011 konsensuskriteerit svPPA:lle (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. MRI seulonnassa on yhdenmukainen taustalla olevan svPPA:n kanssa ilman suuria aivohalvauksia tai vakavaa valkoisen aineen sairautta (Fazekas Grade ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) globaali pistemäärä seulonnassa ≤1;

5. Seuraavat lääkkeet ovat sallittuja, mutta niiden on oltava stabiileja 2 kuukautta ennen ensimmäistä seulontakäyntiä:

   1. Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymät Alzheimerin taudin (AD) lääkkeet;
   2. FDA:n hyväksymät psykotrooppiset lääkkeet;
6. Muut lääkkeet (paitsi poissulkemiskriteerien alla luetellut) ovat sallittuja, kunhan annos on vakaa 30 päivää ennen ensimmäistä seulontakäyntiä;
7. Hänellä on luotettava opintokumppani, joka suostuu olemaan osallistujan mukana vierailuilla ja viettää osallistujan kanssa vähintään 5 tuntia viikossa;
8. Hyväksyy 2 LP:tä;
9. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu osallistujalta ja osallistujan tutkimuskumppanilta paikallisten Institutional Review Boardin (IRB) määräysten mukaisesti;
10. WOCBP:n on suostuttava pidättymään seksistä tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joka sisältää kaksi ehkäisymenetelmää (joista toisen on oltava estemenetelmä) seulontajakson ajan, RDBPC-hoitojakson ajan ja 30 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääkkeen (aktiivinen tai lumelääke);
11. Miesten on suostuttava pidättäytymään seksistä WOCBP:n kanssa tai käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää RDBPC-hoitojakson ajan ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen (aktiivisen tai lumelääke) annoksen jälkeen;
12. Pystyy nielemään pillereitä kokonaisina murskaamatta tai pureskelematta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Todennäköisen AD:n kliininen diagnoosi (McKhann et al. 2011) tai aiempi biomarkkeritodistus AD-biologiasta käyttämällä amyloidipositroniemissiotomografia (PET) -kuvausta, CSF-amyloidi beeta (Aβ) / kokonaistau (t-tau) -suhdetta, CSF/plasma-amyloidi beeta-isoformi, jossa on 40 aminohappotähdettä (Aβ40) / amyloidi-beeta-isoformi, jossa on 42 aminohappotähdettä (Aβ42) tai plasman fosforyloitu tau [fosforyloitu tau tähteessä 181 (p-tau181) ja fosforyloitu tauu-217 (jäännös 17) ] arvioinnit;

2. Kliininen diagnoosi komorbidista FTLD:hen liittyvästä kliinisestä oireyhtymästä, joka ei ole svPPA, mukaan lukien:

   1. logopeeninen primaarinen progressiivinen afasia (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. ei-fluentti/agrammaattinen variantti primaarinen progressiivinen afasia (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • c. frontotemporaalisen dementian käyttäytymisvariantti (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Potilaat, jotka täyttävät svPPA:n diagnostiset kriteerit (Gorno-Tempini et al. 2011), voidaan silti ottaa mukaan, jos heillä on toissijainen bvFTD-diagnoosi, niin kauan kuin PI voi kohtuudella selittää heidän estonsa, ruokavaliomuutoksia, pakko-oireita ja/tai sairauden menetystä. empatia anterioriseen ohimolohkon atrofiaan (Seeley et al. 2005) ja MRI on yhdenmukainen oikean etuosan atrofian kanssa (tai vasemman ohimolohkon atrofiaa osallistujilla, joilla epäillään oikean aivopuoliskon kielen dominanssia);

   d. progressiivinen supranukleaarinen halvaus (PSP; Höglinger et al. 2017); e. kortikobasaalinen oireyhtymä (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Mikä tahansa muu sairaus kuin FTLD, joka todennäköisesti aiheuttaa kognitiivisia tai käyttäytymishäiriöitä (esim. hallitsematon kohtaushäiriö, aivohalvaus, vaskulaarinen dementia, päihteiden väärinkäyttö tai alkoholismi, Lewyn kehon tauti);
4. Aiempi hallitsematon kilpirauhassairaus tai näyttöä siitä [eli epänormaalit vapaan tyroksiinin (T4) tasot ja kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) tasot > 10 millikansainvälistä yksikköä (mIU)/litra (L) seulonnassa (vahvistettu toistolla)];
5. Vakava autoimmuunisairaus tai jatkuva immuunipuutostila;
6. Aiempi merkittävä sydän- ja verisuoni-, hematologinen, munuais- tai maksasairaus (tai laboratoriotodisteet siitä seulonnassa);
7. Ruoansulatuskanavan (GI) tai muun sairauden aiempi tai esiintyminen, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä, tai aiemmin tehty leikkaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä tai erittymistä (eli mahalaukun ohitus);
8. Vuoden sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä tai seulonnan ja lähtötilanteen välillä (ennen annosta päivä 1) jokin seuraavista: sydäninfarkti; sairaalahoito kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi; sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen tai sen oireiden vuoksi; tai pyörtyminen;
9. Aiempi vakava psykiatrinen sairaus tai hoitamaton masennus, joka PI:n mielestä aiheuttaisi turvallisuusriskin tai häiritsisi tutkimustietojen asianmukaista tulkintaa;
10. Neutrofiilien määrä <1 500/kuutiomillimetri (mm3), verihiutaleet <100 000/mm3, seerumin kreatiniini > 1,5 x normaalin yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini (TBL) > 1,5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 1,5 x ULN, aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 1,5 x ULN tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,2 seulonnassa (vahvistettu toistolla);
11. Todisteet kaikista kliinisesti merkittävistä seulonnassa tai lähtötilanteen arvioinneissa tehdyistä löydöksistä, jotka PI:n mielestä aiheuttaisivat turvallisuusriskin tai häiritsisivät tutkimustietojen asianmukaista tulkintaa;
12. Friderician (QTcF) korjattu QT-aika ≥ 470 millisekuntia (msek) tai hallitsematon rytmihäiriö tai usein ennenaikaiset kammioiden supistukset (PVC:t; >5/minuutti) tai Mobitzin tyypin II toisen tai kolmannen asteen eteiskammio (AV) katkos tai vasen kimppu haarakatkos tai oikea nipun haarakatkos, jonka QRS-kesto on ≥ 150 ms, tai suonentrikulaarinen johtumishäiriö, jonka QRS-kesto on ≥ 150 ms, tai merkkejä akuutista tai subakuuteista sydäninfarktista tai iskemiasta tai muista EKG-löydöksistä seulonnassa tai lähtötilanteessa, jotka PI:n mielestä estävät osallistuminen tutkimukseen;

13. Patologiset munuaislöydökset seulonnassa, jotka määritellään jommankumman seuraavista kriteereistä:

    1. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) [määritetty ruokavalion modifikaatiolla munuaistaudin (MDRD) -tutkimusyhtälön avulla] < 30 millilitraa (mL)/minuutti/1,73 neliömetriä (m2). MDRD-tutkimuksen yhtälö on seuraava: eGFR (ml/minuutti/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (Ikä)-0,203 x (0,742, jos nainen) x (1,212 jos afroamerikkalainen), jossa Scr = seerumin kreatiniini mg/desilitrassa (dL) mitattuna menetelmällä, joka on kalibroitu isotooppilaimennusmassaspektrometrian (IDMS) vertailumenetelmään;
    2. Seerumin kreatiniini ≥ 2,5 mg/dl;
14. Hemoglobiini A1C > 7,5 % seulonnassa (vahvistettu toistolla);
15. Nykyinen tai lähihistoria (neljän viikon sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä) kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni- tai mykobakteeri-infektio;
16. Nykyinen kliinisesti merkittävä virusinfektio, mukaan lukien "tunnettu" positiivinen tila ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (eli perustuen aikaisempaan testaukseen; HIV-testausta ei suoriteta osana tämän tutkimuksen seulontaarviointeja);
17. Suuri leikkaus neljän viikon sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä;
18. Verensiirto 4 viikon sisällä ensimmäisestä seulontakäynnistä;
19. Kantasoluhoidon historia;
20. Mikä tahansa magneettikuvauksen vasta-aihe tai kyvyttömyys sietää magneettikuvausta seulonnassa;
21. Kaikki LP:n vasta-aiheet tai kyvyttömyys sietää seulonnassa, mukaan lukien antikoagulanttilääkkeiden, kuten varfariinin, käyttö. Päivittäinen 81 mg aspiriinin antaminen sallitaan niin kauan kuin annos on vakaa 30 päivää ennen ensimmäistä seulontakäyntiä;
22. Osallistujat, jotka PI:n mielestä eivät pysty tai eivät todennäköisesti noudata annostusaikataulua tai tutkimusarvioita;
23. Aiempi hoito verdiperstatilla;
24. Hoito toisella tutkimuslääkkeellä 30 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä sen mukaan, kumpi on pidempi. Hoito muilla tutkimuslääkkeillä kuin verdiperstatilla tutkimuksen aikana ei ole sallittua;
25. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai steroideja säästävillä systeemisillä immunosuppressiivisilla aineilla 30 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä sen mukaan, kumpi on pidempi. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muulla systeemisellä immunosuppressiivisella hoidolla tutkimuksen aikana ei ole sallittua;
26. Hoito vahvoilla CYP1A2:n estäjillä (eli siprofloksasiini, enoksasiini, fluvoksamiini) 30 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä seulontakäyntiä sen mukaan, kumpi on pidempi. Hoito vahvoilla CYP1A2:n estäjillä ei ole sallittua tutkimuksen aikana.
27. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkevalmisteiden inaktiivisille aineosille (aktiivinen tai lumelääke);
28. Tiedetään olevan raskaana tai imettävä tai positiivinen raskaustesti seulonnassa tai lähtötilanteessa (ennen annosta päivä 1);
29. Syöpä 5 vuoden sisällä ensimmäisestä seulontakäynnistä, paitsi tyvisolusyöpä;
30. Historia tai todisteet seulonnassa tunnetuista sairauteen liittyvistä mutaatioista, jotka liittyvät FTLD:hen ilman trans-aktivaatiovastetta 43 kilodaltonin deoksiribonukleiinihappoa sitovaa proteiinia (TDP-43) sisältävää inkluusiota [esim. mutaatiot geeneissä, jotka koodaavat kromatiinia modifioivaa proteiinia / varautunutta monivesikulaarista kehon proteiinia B2 (CHMPB2), mikrotubuluksiin liittyvä proteiini tau (MAPT) tai fuusioitu sarkoomassa (FUS)].