Veri-T: Eine Studie mit Verdiperstat bei Patienten mit svPPA aufgrund einer TDP-43-Pathologie (Veri-T-001)

Einschlusskriterien:

1. Zwischen 18 und 85 Jahren (einschließlich) beim ersten Screening-Besuch;
2. Erfüllt die Konsenskriterien von 2011 für svPPA (Gorno-Tempini et al. 2011);
3. MRT beim Screening stimmt mit der zugrunde liegenden svPPA überein, ohne große Schlaganfälle oder schwere Erkrankung der weißen Substanz (Fazekas-Grad ≤2; Fazekas et al. 1987);
4. CDR® plus NACC FTLD (Miyagawa et al. 2020) globaler Score beim Screening ≤1;

5. Die folgenden Medikamente sind erlaubt, müssen jedoch 2 Monate vor dem ersten Screening-Besuch stabil sein:

   1. von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Alzheimer-Medikamente (AD);
   2. Von der FDA zugelassene Psychopharmaka;
6. Andere Medikamente (mit Ausnahme der unter den Ausschlusskriterien aufgeführten) sind erlaubt, solange die Dosis 30 Tage vor dem ersten Screening-Besuch stabil ist;
7. Hat einen zuverlässigen Studienpartner, der bereit ist, den Teilnehmer zu Besuchen zu begleiten, und verbringt mindestens 5 Stunden pro Woche mit dem Teilnehmer;
8. Stimmt 2 LPs zu;
9. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers und des Studienpartners des Teilnehmers gemäß den örtlichen Vorschriften des Institutional Review Board (IRB);
10. WOCBP muss zustimmen, für die Dauer des Screeningzeitraums, des RDBPC-Behandlungszeitraums und für 30 Tage nach der letzten Dosis auf Sex zu verzichten oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, die zwei Verhütungsmethoden (eine davon muss eine Barrieremethode sein) umfasst des Studienmedikaments (aktiv oder Placebo);
11. Männer müssen zustimmen, auf Sex mit WOCBP zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode für die Dauer der RDBPC-Behandlungsdauer und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Wirkstoff oder Placebo) anzuwenden;
12. Kann ganze Pillen schlucken, ohne sie zu zerkleinern oder zu kauen.

Ausschlusskriterien:

1. Eine klinische Diagnose einer wahrscheinlichen AD (McKhann et al. 2011) oder früherer Biomarker-Nachweis der AD-Biologie unter Verwendung von Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung, CSF-Amyloid-Beta (Aβ)/Gesamt-Tau (t-Tau)-Verhältnis, CSF/Plasma-Amyloid Verhältnis Beta-Isoform mit 40 Aminosäureresten (Aβ40)/Amyloid-Beta-Isoform mit 42 Aminosäureresten (Aβ42) oder plasmaphosphoryliertes Tau [phosphoryliertes Tau an Rest 181 (p-tau181) und phosphoryliertes Tau an Rest 217 (p-tau217) ] Einschätzungen;

2. Eine klinische Diagnose eines komorbiden FTLD-assoziierten klinischen Syndroms außer svPPA, einschließlich:

   1. logopenische primär progressive Aphasie (lvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

   2. nicht fließende/agrammatische Variante primär progressive Aphasie (nfvPPA; Gorno-Tempini et al. 2011);

      • C. Verhaltensvariante bei frontotemporaler Demenz (bvFTD; Rascovsky et al. 2011). Patienten, die die diagnostischen Kriterien für svPPA erfüllen (Gorno-Tempini et al. 2011), können dennoch eingeschlossen werden, wenn sie eine sekundäre Diagnose von bvFTD haben, solange der PI ihre Enthemmung, Ernährungsumstellung, Zwänge und/oder ihren Verlust vernünftig zuordnen kann Empathie für Atrophie des vorderen Temporallappens (Seeley et al. 2005) und MRT stimmt mit Atrophie des rechten vorderen Temporals überein (oder linke Temporalatrophie bei Teilnehmern mit Verdacht auf rechtshemisphärische Sprachdominanz);

   D. progressive supranukleäre Blickparese (PSP; Höglinger et al. 2017); e. Corticobasal-Syndrom (CBS; Armstrong et al. 2013);

3. Jeder andere medizinische Zustand außer FTLD, der wahrscheinlich für kognitive oder Verhaltensdefizite verantwortlich ist (z. B. unkontrollierte Anfallsleiden, Schlaganfall, vaskuläre Demenz, Drogenmissbrauch oder Alkoholismus, Lewy-Körper-Krankheit);
4. Vorgeschichte einer unkontrollierten Schilddrüsenerkrankung oder Anzeichen dafür [d. h. anormale Werte von freiem Thyroxin (T4) und Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) > 10 Milli-Internationale Einheiten (mIU)/Liter (L) beim Screening (bestätigt durch Wiederholung)];
5. Schwere Autoimmunerkrankung oder anhaltender immungeschwächter Zustand;
6. Anamnese signifikanter kardiovaskulärer, hämatologischer, renaler oder hepatischer Erkrankungen (oder Laborbeweise davon beim Screening);
7. Anamnese oder Vorhandensein von gastrointestinalen (GI) oder anderen Krankheiten, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen, oder eine Vorgeschichte von Operationen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption oder Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen (z. B. Magenbypass);
8. Innerhalb von 1 Jahr vor dem ersten Screening-Besuch oder zwischen Screening und Baseline (Tag 1 vor der Dosisgabe) eines der folgenden: Myokardinfarkt; Krankenhausaufenthalt wegen kongestiver Herzinsuffizienz; Krankenhauseinweisung wegen oder Symptomen von instabiler Angina; oder Synkope;
9. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen oder unbehandelter Depressionen, die nach Ansicht des PI ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden;
10. Neutrophilenzahl < 1.500/Kubikmillimeter (mm3), Blutplättchen < 100.000/mm3, Serumkreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN, Aspartataminotransferase (AST) > 1,5 x ULN oder international normalisierte Ratio (INR) > 1,2 beim Screening (bestätigt durch Wiederholung);
11. Hinweise auf klinisch signifikante Befunde bei Screening- oder Baseline-Bewertungen, die nach Ansicht des PI ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen würden;
12. Korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) ≥ 470 Millisekunden (ms) oder unkontrollierte Arrhythmie oder häufige ventrikuläre Extrasystolen (PVCs; >5/Minute) oder atrioventrikulärer (AV)-Block zweiten oder dritten Grades Mobitz Typ II oder Linksschenkelblock oder Rechtsschenkelblock Schenkelblock mit einer QRS-Dauer ≥ 150 ms oder intraventrikulärer Leitungsdefekt mit einer QRS-Dauer ≥ 150 ms oder Hinweise auf einen akuten oder subakuten Myokardinfarkt oder Ischämie oder andere EKG-Befunde beim Screening oder Baseline, die nach Meinung des PI ausschließen würden Teilnahme an der Studie;

13. Pathologische Nierenbefunde beim Screening, definiert durch das Vorhandensein eines der folgenden Kriterien:

    1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) [bestimmt durch die Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Studiengleichung] < 30 Milliliter (ml)/Minute/1,73 Quadratmeter (m2). Die Gleichung der MDRD-Studie lautet wie folgt: eGFR (ml/Minute/1,73 m2) = 175 x (Scr)-1,154 x (Alter)-0,203 x (0,742 bei Frauen) x (1,212 bei Afroamerikanern), wobei Scr = Serumkreatinin in mg/Deziliter (dL), gemessen mit einer Methode, die auf eine Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS)-Referenzmethode kalibriert ist;
    2. Serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dl;
14. Hämoglobin A1C > 7,5 % beim Screening (bestätigt durch Wiederholung);
15. Aktuelle oder neuere Vorgeschichte (innerhalb von vier Wochen vor dem ersten Screening-Besuch) einer klinisch signifikanten bakteriellen, pilzlichen oder mykobakteriellen Infektion;
16. Aktuelle klinisch signifikante Virusinfektion, einschließlich „bekannter“ positiver Status für das humane Immundefizienzvirus (HIV) (d. h. basierend auf früheren Tests; HIV-Tests werden nicht als Teil der Screening-Auswertungen für diese Studie durchgeführt);
17. Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor dem ersten Screening-Besuch;
18. Bluttransfusion innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Screening-Besuch;
19. Geschichte der Stammzellbehandlung;
20. Irgendeine Kontraindikation für MRT oder MRT-Toleranz beim Screening;
21. Jede Kontraindikation oder Unverträglichkeit von LP beim Screening, einschließlich der Verwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten wie Warfarin. Die tägliche Verabreichung von 81 mg Aspirin ist zulässig, solange die Dosis 30 Tage vor dem ersten Screening-Besuch stabil ist;
22. Teilnehmer, die nach Meinung des PI den Dosierungsplan oder die Studienauswertungen nicht oder wahrscheinlich nicht einhalten können;
23. Vorbehandlung mit Verdiperstat;
24. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor dem ersten Screening-Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Behandlung mit anderen Prüfpräparaten als Verdiperstat während der Studie ist nicht erlaubt;
25. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder Steroid-sparenden systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor dem ersten Screening-Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder einer anderen systemischen immunsuppressiven Therapie während der Studie ist nicht erlaubt;
26. Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP1A2 (d. h. Ciprofloxacin, Enoxacin, Fluvoxamin) innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor dem ersten Screening-Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP1A2 während der Studie ist nicht erlaubt;
27. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die inaktiven Bestandteile der Studienarzneimittel (Wirkstoff oder Placebo);
28. Bekannte Schwangerschaft oder Stillzeit oder positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder Baseline (Tag 1 vor der Dosis);
29. Krebs innerhalb von 5 Jahren nach dem ersten Screening-Besuch, außer bei Basalzellkarzinom;
30. Anamnese oder Hinweise beim Screening auf bekannte krankheitsassoziierte Mutationen im Zusammenhang mit FTLD ohne Transaktivierungsreaktion des Desoxyribonukleinsäure-bindenden Proteins mit 43 Kilodalton (TDP-43) Einschlüssen [z B2 (CHMPB2), Mikrotubuli-assoziiertes Protein Tau (MAPT) oder fusioniert im Sarkom (FUS)].