未熟児網膜症に対する眼・神経発達機能の解析

未熟児網膜症および血管内皮増殖因子（VEGF） 未熟児網膜症（ROP）は、網膜血管の未熟性による早産児の網膜疾患であり、早期の網膜低酸素症と後期の血管新生を特徴とし、網膜牽引および網膜剥離につながります。 3, 4 小児失明の主な原因の 1 つである 5 ため、ROP の迅速な診断と治療が最も重要です。 ROP の治療は、眼内血管内皮増殖因子 (VEGF) の上昇によって引き起こされる血管新生プロセスを停止させることを目的としています。 効果的ではありますが、レーザー光凝固は網膜のかなりの部分を破壊し、前房角の狭小化、7 近視の発症、8 および視野の減少と関連しています。 Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) 研究が有意な従来のレーザー治療と比較した、ゾーン I ステージ 3+ (すなわち、ステージ 3 プラス疾患) ROP に対するベバシズマブ (IVB) の硝子体内注射の利点.9 抗 VEGF の IVI の利点には、時間がかからない手技、身体的に障害のある早産児の全身麻酔によるリスクが少ない 10-16、およびゾーン 1 ROP.9、17-19 で好ましくない結果が生じる可能性が低い可能性が含まれます。これらの理由から、ROP の治療に抗 VEGF の IVI を使用することが一般的になってきました。

ROP に対する抗 VEGF の硝子体内注射(Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA)、および aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA)。 それらのそれぞれは、異なる薬物動態効果、分子サイズ、構造、および半減期を持っています.8、9、20-23 ペガプタニブは、VEGF165 に特異的に結合する一本鎖ヌクレオチドであり、米国食品医薬品局によって承認された最初の VEGF 阻害剤でした。 (FDA) は 2004 年 12 月に血管新生型加齢黄斑変性症 (AMD) の治療薬として承認されました.

ベバシズマブは、もともと転移性結腸直腸癌の治療のために開発されたヒト化マウス抗血管新生モノクローナル抗体であり、多くの網膜症の治療に良好な結果をもたらしています。 現在、ベバシズマブは、重度のROPの治療のために最も一般的に研究されている硝子体内抗VEGF療法であり、特に後部疾患の重度の症例で有望な結果を示しています.9、 19, 26-28 はるかに小さいヒト化モノクローナル抗体 Fab フラグメントであるラニビズマブは、より安全な治療オプションを目指して後に使用されました。 ラニビズマブはすべての VEGF-A アイソフォームに結合し、1 型 ROP の治療におけるその有効性を実証しています.21 半減期が短いため、血流から急速に排除されるため、全身毒性が低下する可能性があります.29 近年、ラニビズマブが含まれる研究の数が増加しており、その使用後の ROP 再発率は研究によって多少異なります.21, 30 アフリベルセプトは「VEGF トラップ」であり、高い親和性で VEGF-A に結合する融合タンパク質です。 2011 年に血管新生型 AMD の治療薬として FDA に承認され、VEGF-A と胎盤成長因子を阻害する唯一の抗血管新生療法です。 アフリベルセプトの投与は、その高い結合親和性と推定される眼内半減期のために、より強力で長期の臨床作用を有するはずです.32, これらの薬剤はいずれもこれまでに小児の眼内使用が承認されていませんが、多くの研究者が ROP の乳児におけるこれらの薬剤の適応外使用を評価しています。 ベバシズマブとラニビズマブはより一般的に使用される薬剤であり、他の 2 つは ROP の治療にあまり使用されません。

成人における抗 VEGF の硝子体内注射後の全身 VEGF 抑制 構造の違いにより、成人患者ではラニビズマブよりもベバシズマブの方がはるかに長い全身半減期が認められています (それぞれベバシズマブとラニビズマブで 20 日対 2 時間)。 .29、 34 さらに、ラニビズマブで治療された患者では変化がなかったのとは対照的に、ベバシズマブの 3 回目の月 1 回の IVI を受けた後 28 日で、加齢性黄斑変性症の患者では VEGF の血漿中濃度の中央値が 42% 減少したことが注目されています.35 「加齢に伴う脈絡膜血管新生における VEGF を阻害する代替治療」（IVAN）研究では、36 ベバシズマブを投与された患者の VEGF の血清レベルは、ラニビズマブを投与された患者の約半分に抑制されました。

新生児における抗 VEGF の硝子体内注射後の全身 VEGF 抑制 IVB の薬物動態は、新生児と成人の間で異なる可能性があります。 38 動物実験では、幼い頃の IVB により、より全身的なベバシズマブ曝露が生じる可能性があります.39 佐藤 ら 37 は、ステージ 3、4、および 5 の ROP の患者に 0.25 mg または 0.5 mg の IVB を投与した後、全身の VEGF レベルが少なくとも 2 週間低下したことを発見しました。 Kong ら 40 は、無血清 VEGF レベルが 0.25 mg または 0.625 mg のいずれかの IVB またはレーザー光凝固の治療の 2 日後に減少し、その減少は両方の IVB 治療群でより顕著であることを示しました。 彼らはまた、未熟児の血流からのベバシズマブのクリアランスには、IVB 後少なくとも 2 か月かかることも発見しました.40 私たちの以前の研究では、1 型 ROP 乳児の VEGF レベルが、0.625 mg IVB の投与後 12 週間まで有意に減少したことがさらに示されました。 41-43 ラニビズマブ (IVR) の硝子体内注射を受けた新生児における全身 VEGF 抑制の効果に関して、Zhou ら 44 は、IVR が ROP の乳児の注射の 1 日後に血漿 VEGF レベルを低下させることを発見しました。 この現象は注射後 1 週間で消失した。 彼らは、IVR が持続的な全身 VEGF 抑制を誘発しなかったと結論付けました。 最近、Wu ら 42 は、ROP の IVR は、IVB と比較して、全身 VEGF の抑制をまったくまたはほとんど検出しなかったことも報告しました。

新生児の神経発達転帰における VEGF の役割 VEGF は、胚および早産児の神経新生において重要な役割を果たします。 以前の報告では、VEGF-A 発現をブロックすると、脳の血管新生が損なわれ 45、網膜のニューロンのアポトーシスが引き起こされることが示されています 46。 さらに、VEGF を含む低酸素誘導因子は、正期産児と比較して早産児で低いことが実証されており、これは、未熟児の大脳皮質の神経発達の遅延と成長の低下を部分的に説明するために提案されています.47以来 神経新生は妊娠第 3 期まで続く可能性があり 47、早産児の血清 VEGF がさらに欠乏すると、中枢神経系やその他の系の発達に長期的な影響を与える可能性があります。 ただし、これらのROP患者では通常、抗VEGF治療が1回または短期間使用されるため、これらの憶測を検証するにはさらに研究が必要です.

抗 VEGF 治療後の未熟児患者における初期の神経発達転帰 VEGF は胚および早産児の神経発生において重要な役割を果たしているため、ROP に対する抗 VEGF 治療が神経発達に及ぼす影響の調査は、これらの乳児に対するその安全性をよりよく理解するために必要です。 Martínez-Castellanos らによる前向き非比較ケース シリーズでは、ROP のために IVB を受けた 48 人の乳児が、標準化された Denver Developmental Screening Test II を使用して毎年評価され、大部分の患者は、使用後 5 年で正常な神経発達スコアを示しました。 IVB。 しかし、この研究には比較的少数の患者 (18 眼) が含まれていました。 Bayley-III を評価ツールとして使用した 18 か月の補正年齢。この研究では、レーザー アブレーションと比較して、IVB を受けている患者では重度の神経発達障害の可能性が高いことが示されました。 しかし、その研究における神経発達障害は、含まれている項目のいくつかが疑わしいものであったため、NDO の信頼できる指標ではない可能性があります.16 Lien et al.50 による以前の研究では、IVB のみ (n=12)、レーザー治療のみ (n=33)、およびレーザーと IVB 治療の組み合わせ (n=16) で治療された 61 人の早産児の NDO を遡及的に比較しました。 Bayley-IIスコアリングシステムを使用して、6、12、18、および24か月の修正された年齢で実行されました。 結果は、レーザー治療単独とIVB単独で治療された患者は、最大2年間の追跡調査まで、精神的または精神運動の発達に有意な差がないことを示しました. 最近、ケネディら。は、18 ～ 22 か月の補正後の Bayley-III スコアにおいて、IVB グループとレーザー グループとの間に有意差がないことを示すランダム化された前向き研究を報告しました.小さいながらも重要な違いを特定するのに十分な能力を備えている必要があります。 最近では、私たちの研究では、生後平均 1.52 ± 0.59 歳の NDO が、治療を必要としなかった ROP 患者と IVB 治療を受けた ROP 患者との間で類似していることがわかりました (Fan et al.、投稿中の原稿)。 、それは現在最大の前向き症例シリーズであり、後のNDOに対する抗VEGFの効果に関するより強力な証拠を提供してくれました.

抗 VEGF 治療後の未熟児における晩期神経発達転帰 現在、ほとんどの研究で、抗 VEGF 治療を受けた 2 歳未満の未熟児における NDO が報告されており 49-51、5 年間の転帰を報告した研究は 1 つだけでした。 未熟児での NDO に関する研究では、Bayley-III を 3 歳前の認知転帰の評価に使用しています。 残念ながら、学齢期以降の認知機能を予測する上での認知の早期評価の価値には疑問があります.52多くの 幼児期に神経発達障害がなくても、認​​知、感情的および行動的発達、社会的適応機能の発達障害が高齢で現れる可能性があります.1, 53 また、2 歳未満の乳児の脳性麻痺の重症度を正確に評価することは困難です。これは、運動能力が発達しているため、高張の有無が時間の経過とともに変化する可能性があるためです.54 さらに、視覚運動機能障害は一般的に、コピー、ペグボードの完成、空間処理、視系列記憶、および空間構成などのタスクが影響を受ける高齢で診断されます.1, 2, 55-58 これらの問題は、3 歳で正常に発育した子供の学齢期に注目されています.1, 2 注意欠陥多動性障害 (ADHD)、学習障害、トゥレットなど….不注意、学習能力の低下、行動上の問題、社会的スキルの障害などの欠陥は、通常、就学後に発見され、診断されます。 したがって、学齢期以降のこれらの未熟児を追跡することが重要になります。

上記の研究は、早産児のNDOを完全に理解するためには、より長い追跡調査が必要であることを示しています。 私たちの知る限り、現在、抗 VEGF 治療を受けている 5 歳を超える未熟児における NDO の報告はありません。 したがって、研究者は、ROPの治療における抗VEGFの長期的な安全性をよりよく理解するために、この研究を提案しています.

研究の目的

• 未熟児のROPに対する標準的なレーザー治療と比較して、抗VEGFの硝子体内注射の長期的な神経発達の結果を理解する。
• さまざまな抗 VEGF 薬 (ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト) で治療された ROP と未熟児の長期的な神経発達転帰を比較します。
• 以前の治療を受けた ROP の未熟児における長期的な眼の形態学的および機能的転帰を分析します。

提案された研究の重要性 抗 VEGF 治療の利点により、ROP の治療に抗 VEGF の IVI を使用することが一般的になってきました。 しかし、VEGF は胚および早産児の神経発生に重要な役割を果たしており、IVI 抗 VEGF は乳児の VEGF を全身的に抑制することが示されました。 したがって、抗 VEGF 治療を受けた早産児の神経発達の転帰は懸念され、非常に議論の的となっているトピックです。現在のデータでは、IVB 治療を受けた ROP 患者と平均年齢で治療を必要としなかった ROP 患者との間で神経発達の転帰に違いはなかったことが示されていますが、生後 1.52 ± 0.59 年 (Fan et al.、提出中の原稿) の場合、この年齢を超えた長期的な神経発達の転帰は不確実なままです。そして神経発達の結果。 この知識があれば、ROP の管理ガイドラインが変更され、この状態の何百万もの早産児に影響を与える可能性があります。