Analyse der Augen- und Neuroentwicklungsfunktion bei Frühgeborenen-Retinopathie

Frühgeborenen-Retinopathie und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) Die Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) ist eine Netzhauterkrankung bei Frühgeborenen, die auf eine Unreife der Netzhautgefäße zurückzuführen ist und durch retinale Hypoxie im Frühstadium und Neovaskularisation im Spätstadium gekennzeichnet ist, was zu Netzhauttraktion und Netzhautablösung führt. 3, 4 Als eine der Hauptursachen für Erblindung im Kindesalter5 sind eine schnelle Diagnose und Behandlung von ROP von größter Bedeutung. Die Behandlung von ROP zielt darauf ab, den Neovaskularisierungsprozess zu stoppen, der durch erhöhten intraokularen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) angetrieben wird.6 Die Laser-Photokoagulation der peripheren avaskulären Netzhaut bleibt die Standardbehandlung von ROP. Obwohl die Laser-Photokoagulation wirksam ist, zerstört sie einen beträchtlichen Teil der Netzhaut und ist mit einem engeren Vorderkammerwinkel7, der Entwicklung von Myopie8 und einer Verringerung des Gesichtsfelds verbunden. Eine neue Behandlungsmethode mit intravitrealer Injektion (IVI) von antivaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (Anti-VEGF) zur Behandlung von ROP-Patienten wurde zunehmend eingesetzt, nachdem die Studie Bevacizumab Eliminates the Angioogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) signifikante Ergebnisse zeigte Vorteil intravitrealer Injektionen von Bevacizumab (IVB) für Zone I Stadium 3+ (d. h. Stadium 3 mit Plus-Krankheit) ROP im Vergleich zu herkömmlicher Laserbehandlung.9 Zu den Vorteilen der IVI von Anti-VEGF gehören ein weniger zeitaufwendiges Verfahren, weniger Risiken einer Vollnarkose bei einem körperlich beeinträchtigten Frühgeborenen10-16 und eine möglicherweise geringere Wahrscheinlichkeit ungünstiger Ergebnisse in Zone 1 ROP.9, 17-19 Aus diesen Gründen hat die Verwendung von IVI von Anti-VEGF zur Behandlung von ROP an Popularität gewonnen.

Intravitreale Injektion von Anti-VEGFs für ROP Anti-VEGF-Wirkstoffe für ROP umfassen Bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), Ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), Pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) und Aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Jeder von ihnen hat unterschiedliche pharmakokinetische Wirkungen, Molekülgrößen, Strukturen und Halbwertszeiten.8, 9, 20-23 Pegaptanib ist ein einzelsträngiges Nukleotid, das spezifisch VEGF165 bindet, und es war der erste VEGF-Inhibitor, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen wurde (FDA) für die Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (AMD) im Dezember 2004.24, 25 Es wird jedoch in den meisten Ländern nur noch selten verwendet, da sich dieses Medikament als weniger wirksam als die anderen Anti-Pan-VEGF-Verbindungen erwiesen hat.

Bevacizumab ist ein humanisierter muriner antiangiogener monoklonaler Antikörper, der ursprünglich für die Behandlung von metastasierendem Darmkrebs entwickelt und mit guten Ergebnissen bei der Behandlung vieler Retinopathien eingesetzt wurde. Derzeit ist Bevacizumab die am häufigsten untersuchte intravitreale Anti-VEGF-Therapie zur Behandlung schwerer ROP und hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt, insbesondere in schweren Fällen von posteriorer Erkrankung.9, 19, 26-28 Ein viel kleineres humanisiertes monoklonales Antikörper-Fab-Fragment, Ranibizumab, wurde später mit dem Ziel verwendet, eine sicherere Behandlungsoption zu sein. Ranibizumab bindet an alle VEGF-A-Isoformen und hat seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Typ 1 ROP.21 gezeigt Es wird aufgrund seiner kürzeren Halbwertszeit schnell aus dem Blutstrom eliminiert und hat daher das Potenzial einer verringerten systemischen Toxizität.29Obwohl Ranibizumab wurde in den letzten Jahren in eine zunehmende Anzahl von Studien eingeschlossen, die Rate der ROP-Rezidive nach seiner Anwendung variierte zwischen den verschiedenen Studien etwas.21, 30 Aflibercept ist eine „VEGF-Falle“ – ein Fusionsprotein, das VEGF-A mit hoher Affinität bindet. Es wurde 2011 von der FDA für die Behandlung von neovaskulärer AMD zugelassen und ist die einzige anti-angiogene Therapie, die VEGF-A und den Plazenta-Wachstumsfaktor hemmt.31Intravitreal Die Verabreichung von Aflibercept sollte aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität und geschätzten intraokularen Halbwertszeit eine stärkere und verlängerte klinische Wirkung haben.32, 33 Obwohl bisher keines dieser Medikamente für die intraokulare Anwendung bei Kindern zugelassen wurde, haben viele Forscher die Off-Label-Anwendung dieser Mittel bei Säuglingen mit ROP untersucht. Bevacizumab und Ranibizumab sind die am häufigsten verwendeten Wirkstoffe und die anderen beiden werden seltener zur Behandlung von ROP eingesetzt.

Systemische VEGF-Suppression nach intravitrealer Injektion von Anti-VEGFs bei Erwachsenen Aufgrund struktureller Unterschiede wurde bei erwachsenen Patienten mit Bevacizumab eine viel längere systemische Halbwertszeit beobachtet als mit Ranibizumab (20 Tage vs. 2 Stunden für Bevacizumab bzw. Ranibizumab). .29, 34 Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der mittlere Plasmaspiegel von VEGF bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration 28 Tage nach Erhalt der dritten monatlichen IVI von Bevacizumab um 42 % reduziert war, im Gegensatz zu keinen Veränderungen bei Patienten, die mit Ranibizumab behandelt wurden.35 In der Studie „alternative treatment toinhibitor VEGF in age-related choroidal neovascularization“ (IVAN)36 wurde der VEGF-Serumspiegel bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, auf etwa die Hälfte des Wertes bei Patienten, die Ranibizumab erhielten, gesenkt.

Systemische VEGF-Suppression nach intravitrealer Injektion von Anti-VEGFs bei Neugeborenen Die Pharmakokinetik von IVB kann bei Neugeborenen und Erwachsenen unterschiedlich sein.37, 38In einer Tierstudie könnte IVB in einem frühen Alter zu einer stärkeren systemischen Bevacizumab-Exposition führen.39Sato et al.37 fanden heraus, dass die systemischen VEGF-Spiegel für mindestens 2 Wochen nach der Verabreichung von entweder 0,25 mg oder 0,5 mg IVB bei Patienten mit ROP-Stadium 3, 4 und 5 erniedrigt waren. Kong et al.40 zeigten, dass die Spiegel von freiem VEGF im Serum 2 Tage nach der Behandlung mit entweder 0,25 mg oder 0,625 mg IVB oder Laser-Photokoagulation abnahmen, und die Reduktionen waren in beiden mit IVB behandelten Gruppen signifikanter. Sie fanden auch heraus, dass die Clearance von Bevacizumab aus dem Blutkreislauf bei Frühgeborenen nach IVB mindestens 2 Monate dauert.40 Unsere früheren Studien hatten ferner gezeigt, dass die VEGF-Spiegel bei Typ-1-ROP-Säuglingen bis zu 12 Wochen nach Verabreichung von 0,625 mg IVB signifikant verringert waren. 41-43 Bezüglich der Wirkung der systemischen VEGF-Unterdrückung bei Neugeborenen, die eine intravitreale Injektion von Ranibizumab (IVR) erhielten, stellten Zhou et al.44 fest, dass IVR die Plasma-VEGF-Spiegel 1 Tag nach der Injektion bei Säuglingen mit ROP reduzierte. Dieses Phänomen verschwand 1 Woche nach der Injektion. Sie kamen zu dem Schluss, dass IVR keine anhaltende systemische VEGF-Suppression induziert. Kürzlich berichteten Wu et al.42 auch, dass IVR für ROP im Vergleich zu IVB zu keiner oder kaum nachweisbaren Unterdrückung von systemischem VEGF führte.

Rolle von VEGF bei neurologischen Entwicklungsergebnissen von Neugeborenen VEGF spielt eine wichtige Rolle bei der Neurogenese von Embryonen und Frühgeborenen. In früheren Berichten wurde gezeigt, dass die Blockierung der VEGF-A-Expression die Gehirnvaskularisierung beeinträchtigt45 und zu Neuronenapoptose in der Netzhaut führt46 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Hypoxie-induzierte Faktoren, einschließlich VEGF, bei Frühgeborenen im Vergleich zu termingerechten Welpen niedriger sind, und es wurde vorgeschlagen, dass dies teilweise die neurologische Entwicklungsverzögerung und das verringerte Wachstum der Großhirnrinde bei Frühgeborenen erklärt Die Neurogenese kann sich im dritten Trimenon fortsetzen,47 ein weiterer Mangel an Serum-VEGF bei Frühgeborenen kann langfristige Auswirkungen auf die Entwicklung des Zentralnervensystems und anderer Systeme haben. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um diese Spekulationen zu bestätigen, da Anti-VEGF-Behandlungen bei diesen ROP-Patienten normalerweise einmalig oder kurzfristig angewendet werden.

Frühe neurologische Entwicklungsergebnisse bei Frühgeborenen nach einer Anti-VEGF-Behandlung Da VEGF eine Schlüsselrolle bei der Neurogenese bei Embryonen und Frühgeborenen spielt, ist eine Untersuchung der Auswirkungen einer Anti-VEGF-Behandlung für ROP auf die Neuroentwicklung erforderlich, um ihre Sicherheit bei diesen Säuglingen besser zu verstehen. In einer prospektiven, nicht vergleichenden Fallserie von Martínez-Castellanos et al.48 wurden Säuglinge, die IVB für ROP erhielten, jährlich mit dem standardisierten Denver Developmental Screening Test II untersucht, und die Mehrheit der Patienten zeigte 5 Jahre nach der Anwendung normale Werte für die neurologische Entwicklung IVB. Die Studie umfasste jedoch eine relativ kleine Anzahl von Patienten (18 Augen). Morin et al.49 verglichen retrospektiv die neurologischen Entwicklungsergebnisse (NDO) von 125 Frühgeborenen, die mit IVB (n = 27) und Laserablation (n = 98) behandelt wurden 18 Monate korrigiertes Alter, unter Verwendung von Bayley-III als Bewertungsinstrument. Die Studie zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit schwerer neurologischer Entwicklungsstörungen bei Patienten, die IVB erhielten, im Vergleich zu Laserablation. Die neurologischen Entwicklungsstörungen in dieser Studie sind jedoch möglicherweise kein zuverlässiger Indikator für NDO, da einige der enthaltenen Punkte fragwürdig waren.16 Unsere frühere Studie von Lien et al.50 verglich retrospektiv die NDO von 61 Frühgeborenen, die nur mit IVB (n=12), nur mit Laserbehandlung (n=33) und einer Kombination aus Laser- und IVB-Behandlung (n=16) behandelt wurden, mit Bewertungen durchgeführt im korrigierten Alter von 6, 12, 18 und 24 Monaten unter Verwendung des Bayley-II-Bewertungssystems. Die Ergebnisse zeigten, dass sich Patienten, die nur mit Laserbehandlung und nur mit IVB behandelt wurden, in der mentalen oder psychomotorischen Entwicklung bis zu 2 Jahre Nachbeobachtung nicht signifikant unterschieden. Kürzlich haben Kennedy et al. berichteten über eine randomisierte prospektive Studie, die keine signifikanten Unterschiede zwischen der IVB-Gruppe und der Lasergruppe in den Bayley-III-Scores im korrigierten Alter von 18 bis 22 Monaten zeigte.51 Die Studie umfasste jedoch eine relativ kleine Anzahl von Patienten (insgesamt 16 Augen) und daher möglicherweise nicht stark genug sein, um kleine, aber wichtige Unterschiede zu erkennen. Vor kurzem fand unsere Studie heraus, dass die NDO im Durchschnittsalter von 1,52 ± 0,59 Jahren nach der Geburt bei ROP-Patienten, die keine Behandlung benötigten, und ROP-Patienten mit IVB-Behandlung ähnlich waren (Fan et al., Manuskript wird eingereicht). Mit 128 Patienten , es ist die derzeit größte prospektive Fallserie, die uns einen stärkeren Beweis für die Wirkung von Anti-VEGF auf spätere NDO lieferte.

Spätfolgen der neurologischen Entwicklung bei Frühgeborenen nach Anti-VEGF-Behandlung Derzeit berichten die meisten Studien über NDO bei mit Anti-VEGF behandelten Frühgeborenen vor dem 2. Lebensjahr49-51 und nur eine Studie berichtete über 5-Jahres-Ergebnisse.48Die meisten Studien zu NDO bei Frühgeborenen verwenden den Bayley-III zur Beurteilung kognitiver Ergebnisse vor dem 3. Lebensjahr. Leider ist der Wert früher Beurteilungen der Kognition bei der Vorhersage kognitiver Funktionen im Schulalter und älter fraglich.52Viele Entwicklungsdefizite in der kognitiven, emotionalen und Verhaltensentwicklung und der sozialen Anpassungsfähigkeit können im höheren Alter auftreten, wenn im Kleinkindalter keine neurologische Entwicklungsstörung vorliegt.1, 53 Außerdem ist es schwierig, den Schweregrad der Zerebralparese bei Säuglingen unter 2 Jahren genau einzuschätzen, da sich ihre motorischen Fähigkeiten entwickeln und sich das Vorhandensein/Fehlen von Hypertonus im Laufe der Zeit ändern kann.54 Darüber hinaus werden visuomotorische Funktionsdefizite häufig im höheren Alter diagnostiziert, wenn Aufgaben wie Kopieren, Vervollständigen von Stecktafeln, räumliche Verarbeitung, visuosequenzielles Gedächtnis und räumliche Organisation betroffen sind.1, 2, 55-58 Diese Probleme wurden im Schulalter bei Kindern festgestellt, die sich im Alter von 3 Jahren normal entwickelt hatten.1, 2 Wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Lernstörung und Tourette …. Dazu gehören Mängel wie Unaufmerksamkeit, verminderte Lernfähigkeit, Verhaltensprobleme und Störungen der sozialen Fähigkeiten, die normalerweise nach dem Schulalter festgestellt und diagnostiziert werden. Daher ist es wichtig, diese Frühgeborenen nach dem Schulalter zu beobachten.

Die oben genannten Studien zeigen, dass eine längere Nachbeobachtung der Frühgeborenen erforderlich ist, um ihre NDO vollständig zu verstehen. Unseres Wissens liegen derzeit keine Berichte über NDO bei mit Anti-VEGF behandelten Frühgeborenen über 5 Jahren vor. Daher schlagen die Forscher diese Studie vor, um hoffentlich ein besseres Verständnis der langfristigen Sicherheit von Anti-VEGF bei der Behandlung von ROP zu erlangen.

Studienziel

• Verständnis der langfristigen neurologischen Entwicklungsergebnisse der intravitrealen Injektion von Anti-VEGF im Vergleich zur Standard-Laserbehandlung für ROP bei Frühgeborenen.
• Vergleichen Sie die langfristigen neurologischen Entwicklungsergebnisse bei Frühgeborenen mit ROP, die mit verschiedenen Anti-VEGF-Mitteln (Bevacizumab, Ranibizumab, Aflibercept) behandelt wurden.
• Analysieren Sie die langfristigen augenmorphologischen und funktionellen Ergebnisse bei Frühgeborenen mit ROP mit vorherigen Behandlungen.

Bedeutung der vorgeschlagenen Studie Aufgrund der Vorteile von Anti-VEGF-Behandlungen hat die Verwendung von IVI von Anti-VEGF zur Behandlung von ROP an Popularität gewonnen. VEGF spielt jedoch eine wichtige Rolle bei der Neurogenese in Embryonen und Frühgeborenen, und es wurde gezeigt, dass IVI-Anti-VEGF eine systemische Unterdrückung von VEGF bei Säuglingen hat. Daher sind die neurologischen Entwicklungsergebnisse der mit Anti-VEGF behandelten Frühgeborenen besorgniserregend und ein stark diskutiertes Thema. Obwohl unsere aktuellen Daten zeigten, gab es keinen Unterschied in den neurologischen Entwicklungsergebnissen zwischen den ROP-Patienten, die eine IVB-Behandlung erhielten, und den ROP-Patienten, die im Durchschnittsalter keine Behandlung benötigten von 1,52 ± 0,59 Jahren nach der Geburt (Fan et al., Manuskript wird eingereicht), bleiben die langfristigen Ergebnisse der neurologischen Entwicklung über dieses Alter hinaus ungewiss und neurologische Entwicklungsergebnisse. Mit diesem Wissen könnten sich die Behandlungsrichtlinien in ROP ändern und Einfluss auf Millionen von Frühgeborenen mit dieser Erkrankung haben.