Анализ функции глаза и развития нервной системы при ретинопатии недоношенных

Ретинопатия недоношенных и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) Ретинопатия недоношенных (РН) — заболевание сетчатки у недоношенных детей, обусловленное незрелостью сосудов сетчатки, характеризующееся гипоксией сетчатки на ранней стадии и неоваскуляризацией на поздней стадии, приводящей к тракции сетчатки и ее отслоению. 3, 4 Будучи одной из основных причин детской слепоты,5 своевременная диагностика и лечение РН имеют первостепенное значение. Лечение РН направлено на остановку процесса неоваскуляризации, вызванного повышенным фактором роста эндотелия внутриглазных сосудов (VEGF).6 Лазерная фотокоагуляция периферической аваскулярной сетчатки остается стандартным методом лечения РН. Хотя лазерная фотокоагуляция эффективна, она разрушает значительную часть сетчатки и связана с более узким углом передней камеры7, развитием миопии8 и уменьшением поля зрения. Новый метод лечения с использованием интравитреальной инъекции (IVI) антиваскулярного эндотелиального фактора роста (анти-VEGF) для лечения пациентов с РН стал все чаще использоваться после того, как исследование бевацизумаба устраняет ангиогенную угрозу ретинопатии недоношенных (BEAT-ROP) показало значительный положительный эффект. Преимущество интравитреальных инъекций бевацизумаба (IVB) для зоны I стадии 3+ (т.е. стадии 3 с болезнью плюс) ROP по сравнению с обычным лазерным лечением.9 К преимуществам внутривенного введения анти-VEGF относятся менее длительная процедура, меньший риск общей анестезии у недоношенных новорожденных с физическими нарушениями 10–16 и потенциально меньшая вероятность неблагоприятных исходов в зоне 1 ROP9, 17–19. По этим причинам использование IVI анти-VEGF для лечения ROP приобрело популярность.

Интравитреальные инъекции анти-VEGF при РН Анти-VEGF препараты при РН включают бевацизумаб (Авастин; Genentech Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния, США), ранибизумаб (Lucentis; Genentech Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния, США), пегаптаниб. (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) и афлиберцепт (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Каждый из них имеет различные фармакокинетические эффекты, молекулярный размер, структуру и период полураспада.8, 9, 20-23 Пегаптаниб представляет собой одноцепочечный нуклеотид, который специфически связывается с VEGF165, и это был первый ингибитор VEGF, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. (FDA) для лечения неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) в декабре 2004 г. 24, 25 Однако в настоящее время он редко используется в большинстве стран, поскольку было доказано, что этот препарат менее эффективен, чем другие соединения против пан-VEGF.

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное мышиное антиангиогенное моноклональное антитело, изначально разработанное для лечения метастатического колоректального рака и успешно используемое при лечении многих ретинопатий. В настоящее время бевацизумаб является наиболее часто изучаемой интравитреальной анти-VEGF терапией для лечения тяжелой ROP и продемонстрировал многообещающие результаты, особенно в тяжелых случаях заболевания заднего отдела. 19, 26–28 Ранибизумаб, гораздо меньший Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела, был позже использован с целью сделать его более безопасным вариантом лечения. Ранибизумаб связывается со всеми изоформами VEGF-A и продемонстрировал свою эффективность при лечении ROP 1 типа.21 Он быстро выводится из кровотока из-за более короткого периода полураспада и, таким образом, обладает потенциалом снижения системной токсичности.29 Хотя В последнее время ранибизумаб был включен во все большее число исследований, частота рецидивов РН после его применения несколько различалась в разных исследованиях.21, 30 Афлиберцепт представляет собой «ловушку VEGF» — слитый белок, который связывает VEGF-A с высокой аффинностью. Он одобрен FDA для лечения неоваскулярной ВМД в 2011 году и является единственным антиангиогенным препаратом, который ингибирует VEGF-A и плацентарный фактор роста.31 Интравитреально. введение афлиберцепта должно иметь более мощное и пролонгированное клиническое действие из-за его высокой аффинности связывания и предполагаемого внутриглазного периода полувыведения.32, 33 Хотя на сегодняшний день ни один из этих препаратов не был одобрен для внутриглазного применения у детей, многие исследователи оценивали использование этих препаратов не по прямому назначению у детей с РН. Бевацизумаб и ранибизумаб являются наиболее часто используемыми препаратами, а два других реже используются для лечения РН.

Системная супрессия VEGF после интравитреального введения анти-VEGF у взрослых Из-за структурных различий для бевацизумаба был отмечен более длительный системный период полувыведения, чем для ранибизумаба у взрослых пациентов (20 дней против 2 часов для бевацизумаба и ранибизумаба соответственно). .29, 34 Кроме того, было отмечено снижение медианного уровня VEGF в плазме на 42% у пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна через 28 дней после третьего ежемесячного внутривенного введения бевацизумаба, в отличие от отсутствия изменений у пациентов, получавших ранибизумаб.35 В исследовании «Альтернативные методы лечения для ингибирования VEGF при возрастной хориоидальной неоваскуляризации» (IVAN)36 уровень VEGF в сыворотке у пациентов, получавших бевацизумаб, был снижен примерно вдвое по сравнению с пациентами, получавшими ранибизумаб.

Системное подавление VEGF после интравитреального введения анти-VEGF у новорожденных. Фармакокинетика ВВБ может различаться у новорожденных и взрослых.37, 38 В исследовании на животных ВВБ в раннем возрасте может привести к более системному воздействию бевацизумаба. 39 Сато и соавт. [37] обнаружили, что системные уровни VEGF снижались в течение как минимум 2 недель после введения 0,25 мг или 0,5 мг ВВБ у пациентов с РН 3, 4 и 5 стадий. Kong и соавт.40 продемонстрировали, что уровни свободного VEGF в сыворотке снижались через 2 дня после лечения 0,25 мг или 0,625 мг ВВБ или лазерной фотокоагуляции, и снижение было более значительным в обеих группах, получавших ВВК. Они также обнаружили, что выведение бевацизумаба из кровотока у недоношенных детей занимает не менее 2 месяцев после ВВБ. Наши предыдущие исследования также показали, что уровни VEGF у детей с ROP 1 типа значительно снижались до 12 недель после введения 0,625 мг ВВ. 41-43 Что касается эффекта системной супрессии VEGF у новорожденных, получающих интравитреальную инъекцию ранибизумаба (IVR), Zhou et al.44 обнаружили, что IVR снижает уровень VEGF в плазме через 1 день после инъекции у новорожденных с ROP. Это явление исчезло через 1 неделю после инъекции. Они пришли к выводу, что IVR не вызывает длительного системного подавления VEGF. Недавно Wu et al.42 также сообщили, что IVR для ROP не приводит к подавлению системного VEGF или почти не обнаруживается, по сравнению с IVB.

Роль VEGF в исходах развития нервной системы новорожденных VEGF играет важную роль в нейрогенезе у эмбрионов и недоношенных новорожденных. В предыдущих отчетах было показано, что блокирование экспрессии VEGF-A нарушает васкуляризацию головного мозга45 и приводит к апоптозу нейронов в сетчатке.46 Кроме того, было показано, что гипоксия-индуцированные факторы, включая VEGF, ниже у недоношенных детенышей по сравнению с доношенными щенками, и это было предложено частично объяснить задержку развития нервной системы и снижение роста коры головного мозга у недоношенных детей. нейрогенез может продолжаться в третьем триместре,47 дальнейшая депривация сывороточного VEGF у недоношенных детей может иметь долгосрочные последствия для развития центральной нервной системы и других систем. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для проверки этих предположений, потому что лечение анти-VEGF обычно используется однократно или краткосрочно у этих пациентов с РН.

Ранние исходы развития нервной системы у недоношенных пациентов после лечения анти-VEGF Поскольку VEGF играет ключевую роль в нейрогенезе у эмбрионов и недоношенных новорожденных, необходимо изучить влияние анти-VEGF лечения РН на развитие нервной системы для лучшего понимания его безопасности для этих детей. В проспективной несравнительной серии случаев, проведенной Martínez-Castellanos et al., 48 младенцев, получавших внутривенную инъекцию по поводу РН, ежегодно оценивали с помощью стандартизированного Денверского скринингового теста II, и большинство пациентов показали нормальные показатели неврологического развития через 5 лет после использования IVB. Однако в исследование было включено относительно небольшое количество пациентов (18 глаз). Morin и соавт. 49 ретроспективно сравнили исходы развития нервной системы (NDO) у 125 недоношенных детей, получавших внутривенную инъекцию (n = 27) и лазерную аблацию (n = 98) в 18-месячный скорректированный возраст с использованием Bayley-III в качестве инструмента оценки. Исследование показало более высокие шансы серьезных нарушений развития нервной системы у пациентов, получающих IVB, по сравнению с лазерной абляцией. Тем не менее, отклонения в развитии нервной системы в этом исследовании не могут быть надежным индикатором NDO, поскольку некоторые из включенных пунктов были сомнительными.16 В нашем более раннем исследовании, проведенном Lien et al.50, ретроспективно сравнивали NDO у 61 недоношенного ребенка, получавших только внутривенное вливание (n=12), только лазерное лечение (n=33) и комбинацию лазерного и внутривенного лечения (n=16), с оценкой в скорректированном возрасте 6, 12, 18 и 24 месяцев по шкале Бейли-II. Результаты показали, что пациенты, получавшие только лазерное лечение и только ИВБ, существенно не отличались в умственном или психомоторном развитии в течение 2 лет наблюдения. Недавно Кеннеди и др. сообщили о рандомизированном проспективном исследовании, не показывающем существенных различий между группой ВВБ и группой лазерной терапии по шкале Бейли-III в скорректированном возрасте 18-22 месяцев. 51 Однако в исследование было включено относительно небольшое количество пациентов (всего 16 глаз), поэтому быть достаточно мощным, чтобы определить небольшие, но важные различия. Совсем недавно наше исследование показало, что NDO в среднем возрасте 1,52 ± 0,59 года после рождения были сходными между пациентами с РН, которым не требовалось лечения, и пациентами с РН, прошедшими внутривенное лечение (Fan et al., рукопись в представлении). 128 пациентов. , это самая крупная в настоящее время серия проспективных случаев, которая предоставила нам более убедительные доказательства влияния анти-VEGF на более поздние NDO.

Поздние исходы развития нервной системы у недоношенных пациентов после лечения анти-VEGF В настоящее время в большинстве исследований сообщается о NDO у недоношенных детей, получавших анти-VEGF-лечение в возрасте до 2 лет,49–51, и только в одном исследовании сообщалось о 5-летних исходах.48 Большинство исследований исследования NDO у детей, рожденных недоношенными, используют Bayley-III для оценки когнитивных результатов до 3-летнего возраста. К сожалению, ценность ранних оценок когнитивных функций для прогнозирования когнитивных функций в школьном возрасте и старше сомнительна.52 Многие дефицит развития в когнитивном, эмоциональном и поведенческом развитии, а также социальном адаптивном функционировании может проявиться в более старшем возрасте при отсутствии нарушений развития нервной системы в детском возрасте.1, 53 Также трудно точно оценить тяжесть ДЦП у детей младше 2 лет, поскольку у них развиваются двигательные навыки, наличие/отсутствие гипертонуса может меняться со временем.54 Кроме того, дефицит зрительно-моторной функции обычно диагностируется в более старшем возрасте, когда затрагиваются такие задачи, как копирование, завершение разметки, пространственная обработка, зрительно-последовательная память и пространственная организация. 2, 55-58Эти проблемы были отмечены в школьном возрасте у детей, которые имели нормальное развитие в возрасте 3 лет.1, 2Такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройство обучения и Туретта…. которые включали такие недостатки, как невнимательность, снижение способности к обучению, поведенческие проблемы и нарушение социальных навыков, обычно обнаруживаются и диагностируются после школьного возраста. Поэтому будет важно следить за такими недоношенными детьми после школьного возраста.

Вышеупомянутые исследования демонстрируют необходимость более длительного наблюдения за недоношенными детьми, чтобы полностью понять их NDO. Насколько нам известно, в настоящее время нет сообщений о NDO у недоношенных детей старше 5 лет, получавших анти-VEGF. Поэтому исследователи предлагают это исследование, чтобы лучше понять долгосрочную безопасность анти-VEGF при лечении РН.

Цель исследования

• Понимание долгосрочных исходов развития нервной системы при интравитреальной инъекции анти-VEGF по сравнению со стандартным лазерным лечением ROP у недоношенных детей.
• Сравните отдаленные исходы развития нервной системы у недоношенных детей с РН, получавших лечение различными анти-VEGF препаратами (бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт).
• Проанализировать отдаленные морфологические и функциональные результаты глаз у недоношенных детей с РН на фоне предшествующего лечения.

Важность предлагаемого исследования Благодаря преимуществам анти-VEGF-лечения, использование IVI анти-VEGF для лечения ROP приобрело популярность. Однако VEGF играет важную роль в нейрогенезе у эмбрионов и недоношенных новорожденных, и было показано, что IVI анти-VEGF оказывает системное подавление VEGF у младенцев. Таким образом, исходы развития нервной системы у недоношенных детей, получавших лечение анти-VEGF, вызывают озабоченность и являются широко обсуждаемой темой. Хотя наши текущие данные показали, что не было различий в исходах развития нервной системы между пациентами с РН, получавшими внутривенное лечение, и пациентами с РН, которые не нуждались в лечении в среднем возрасте. 1,52 ± 0,59 года после рождения (Fan et al., рукопись находится на рассмотрении), долгосрочные исходы развития нервной системы после этого возраста остаются неопределенными. Предлагаемое проспективное продольное когортное исследование, как мы надеемся, может установить долгосрочные профили безопасности анти-VEGF в отношении зрения. и результаты развития нервной системы. Зная это, рекомендации по ведению РН могут измениться и оказать влияние на миллионы недоношенных детей с этим заболеванием.