미숙아망막병증에 대한 안구 및 신경발달 기능 분석

미숙아 망막병증 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 미숙아 망막병증(ROP)은 망막 혈관 미성숙으로 인한 조산아의 망막 질환으로, 초기에는 망막 저산소증을, 후기에는 신생혈관 형성을 특징으로 하여 망막 견인 및 망막 박리를 유발합니다. 3, 4 소아 실명5의 주요 원인 중 하나인 ROP는5 신속한 진단과 치료가 무엇보다 중요합니다. ROP의 치료는 증가된 안구 내 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 의해 유발되는 신혈관 형성 과정을 중단시키는 것을 목표로 합니다.6 말초 무혈관 망막의 레이저 광응고술은 ROP의 표준 치료로 남아 있습니다. 효과적이긴 하지만 레이저 광응고술은 망막의 상당한 부분을 파괴하고 전방각이 좁아지고7 근시가 발생하고8 시야가 감소하는 것과 관련이 있습니다. ROP 환자를 치료하기 위해 항혈관 내피 성장 인자(anti-VEGF)의 유리체강내 주사(IVI)를 사용하는 새로운 치료 방식은 베바시주맙이 미숙아 망막병증의 혈관신생 위협을 제거합니다(BEAT-ROP) 연구에서 상당한 영역 I 단계 3+(즉, 플러스 질병이 있는 단계 3) ROP에 대한 베바시주맙(IVB) 유리체강내 주사의 이점은 기존 레이저 치료와 비교됩니다.9 항-VEGF IVI의 장점에는 시간이 덜 소요되는 절차, 신체적으로 손상된 미숙아에서 전신 마취로 인한 위험 감소,10-16 영역 1 ROP.9, 17-19에서 잠재적으로 바람직하지 않은 결과의 가능성 감소가 포함됩니다. 이러한 이유로 ROP 치료를 위한 항-VEGF의 IVI 사용이 인기를 얻고 있습니다.

ROP에 대한 항-VEGF의 유리체강내 주입 ROP에 대한 항-VEGF 제제에는 베바시주맙(Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab(Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), 페갑타닙이 포함됩니다. (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) 및 애플리버셉트(Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). 각각은 약동학 효과, 분자 크기, 구조 및 반감기가 다릅니다.8, 9, 20-23 Pegaptanib은 VEGF165에 특이적으로 결합하는 단일 가닥 뉴클레오티드이며 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 최초의 VEGF 억제제였습니다. 2004년 12월 신생혈관성 노인성 황반변성(AMD) 치료를 위해 FDA(신생혈관성 노인성 황반변성)로 승인됨.

베바시주맙은 원래 전이성 결장직장암 치료를 위해 개발된 인간화 마우스 항혈관신생 단일클론 항체로 많은 망막병증 치료에 좋은 결과를 보였습니다. 현재 베바시주맙은 중증 ROP의 치료를 위해 가장 일반적으로 연구되는 유리체강내 항-VEGF 요법이며 특히 후부 질환의 중증 사례에서 유망한 결과를 입증했습니다.9, 19, 26-28 훨씬 더 작은 인간화 단클론 항체 Fab 조각인 ranibizumab은 나중에 더 안전한 치료 옵션이 될 목적으로 사용되었습니다. Ranibizumab은 모든 VEGF-A isoforms에 결합하고 Type 1 ROP의 치료에서 그 효능을 입증했습니다.21 반감기가 짧기 때문에 혈류에서 빠르게 제거되므로 전신 독성이 감소할 가능성이 있습니다.29 ranibizumab은 최근 몇 년 동안 점점 더 많은 연구에 포함되었으며, 사용 후 ROP 재발률은 연구마다 다소 차이가 있습니다.21, 30 Aflibercept는 VEGF-A에 높은 친화력으로 결합하는 융합 단백질인 "VEGF 트랩"입니다. 2011년 FDA의 신생혈관성 AMD 치료용으로 승인되었으며 VEGF-A 및 태반 성장 인자를 억제하는 유일한 항혈관신생 요법입니다.31유리체강내 aflibercept의 투여는 그것의 높은 결합 친화력과 추정된 안내 반감기 때문에 더 강력하고 장기간의 임상 작용을 가져야 한다.32, 33 현재까지 이러한 약물 중 어느 것도 어린이의 안구 내 사용에 대해 승인되지 않았지만 많은 조사자들이 ROP가 있는 영아에서 이러한 제제의 오프라벨 사용을 평가했습니다. Bevacizumab과 ranibizumab은 더 일반적으로 사용되는 약제이고 다른 두 가지는 ROP 치료에 덜 자주 사용됩니다.

성인 환자에서 항-VEGF 유리체강내 주사 후 전신 VEGF 억제 구조적 차이로 인해 성인 환자에서 베바시주맙이 라니비주맙보다 훨씬 더 긴 전신 반감기를 보였다(베바시주맙 및 라니비주맙 각각 20일 대 2시간). .29, 34 또한, ranibizumab을 투여한 환자에서는 변화가 없었던 것과 대조적으로 베바시주맙의 3번째 월간 IVI를 받은 후 28일째 연령 관련 황반 변성 환자에서 VEGF의 중앙 혈장 농도가 42% 감소한 것으로 나타났습니다.35 IVAN(alternative treatment to inhibitory VEGF in age-related choroidal neovascularization) 연구에서36 bevacizumab을 투여받은 환자의 혈중 VEGF 수치는 ranibizumab을 투여받은 환자의 약 절반 수준으로 억제되었습니다.

신생아에서 항-VEGF 유리체강내 주사 후 전신 VEGF 억제 IVB의 약동학은 신생아와 성인 간에 다를 수 있습니다.37, 38동물 연구에서 어린 나이의 IVB는 보다 전신적인 베바시주맙 노출을 초래할 수 있습니다.39Sato et al.37은 ROP 3, 4, 5기 환자에서 IVB 0.25mg 또는 0.5mg을 투여한 후 전신 VEGF 수치가 최소 2주 동안 저하되었음을 발견했습니다. Kong et al.40은 0.25mg 또는 0.625mg IVB 또는 레이저 광응고술 치료 후 2일째 무혈청 VEGF 수준이 감소했으며 감소는 두 IVB 치료군에서 더 유의미했습니다. 그들은 또한 미숙아의 혈류에서 베바시주맙이 제거되는 데 IVB 후 최소 2개월이 걸린다는 것을 발견했습니다.40 우리의 이전 연구에서는 1형 ROP 영아의 VEGF 수치가 0.625mg IVB 투여 후 최대 12주까지 유의미하게 감소한 것으로 추가로 나타났습니다. 41-43 ranibizumab(IVR)을 유리체강내 주사한 신생아에서 전신 VEGF 억제 효과에 대해 Zhou 등44은 ROP가 있는 영아에서 주사 1일 후 IVR이 혈장 VEGF 수준을 감소시켰다는 것을 발견했습니다. 이러한 현상은 주입 후 1주일 후에 사라졌습니다. 그들은 IVR이 장기적인 전신 VEGF 억제를 유발하지 않는다고 결론지었습니다. 최근 Wu 등42은 또한 ROP에 대한 IVR이 IVB와 비교하여 전신 VEGF의 억제를 거의 또는 거의 감지하지 못했다고 보고했습니다.

신생아의 신경 발달 결과에서 VEGF의 역할 VEGF는 배아 및 미숙아의 신경 발생에 중요한 역할을 합니다. 이전 보고서에서 VEGF-A 발현을 차단하면 뇌 혈관 형성이 손상되고45 망막에서 신경세포 사멸이 유발되는 것으로 나타났습니다.46 또한, VEGF를 포함한 저산소증 유도 인자는 만삭아에 비해 미숙아에서 더 낮은 것으로 나타났으며, 이는 미숙아의 신경발달 지연 및 대뇌피질의 성장 감소를 부분적으로 설명하기 위해 제안되었다.47 신경 발생은 임신 3분기에도 계속될 수 있으며,47 미숙아의 혈청 VEGF 결핍은 중추 신경계 및 기타 시스템의 발달에 장기적인 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 항-VEGF 치료제는 이러한 ROP 환자들에게 보통 1회 또는 단기적으로 사용되기 때문에 이러한 추측을 검증하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

항 VEGF 치료 후 미숙아 환자의 초기 신경 발달 결과 VEGF는 배아 및 미숙아의 신경 발생에 중요한 역할을 하기 때문에 ROP에 대한 항 VEGF 치료가 신경 발달에 미치는 영향에 대한 조사는 해당 유아에 대한 안전성을 더 잘 이해하기 위해 필요합니다. Martínez-Castellanos 등의 전향적 무비교 사례 시리즈에서 ROP를 위해 IVB를 받은 48명의 영아는 매년 표준화된 Denver Developmental Screening Test II를 사용하여 평가되었으며 대부분의 환자는 사용 5년 후 정상적인 신경 발달 점수를 보였습니다. IVB. 그러나 이 연구에는 상대적으로 적은 수의 환자(18안)가 포함되었다. 평가 도구로 Bayley-III를 사용한 18개월의 교정 연령. 이 연구는 레이저 절제와 비교하여 IVB를 받은 환자에서 심각한 신경 발달 장애의 확률이 더 높은 것으로 나타났습니다. 그러나 해당 연구의 신경 발달 장애는 포함된 항목 중 일부가 의심스럽기 때문에 NDO에 대한 신뢰할 수 있는 지표가 아닐 수 있습니다.16 Lien et al.50의 초기 연구에서는 IVB만(n=12), 레이저 치료만(n=33), 레이저와 IVB 치료의 조합(n=16)으로 치료한 61명의 조산아의 NDO를 후향적으로 비교했습니다. Bayley-II 점수 시스템을 사용하여 6, 12, 18 및 24개월의 수정된 나이에 수행되었습니다. 결과는 레이저 치료 단독 치료와 IVB 단독 치료를 받은 환자가 최대 2년의 추적 관찰 기간 동안 정신 또는 정신 운동 발달에서 유의미한 차이가 없음을 보여주었습니다. 최근 케네디 외. 18-22개월의 수정된 나이에 Bayley-III 점수에서 IVB 그룹과 레이저 그룹 사이에 유의한 차이가 없음을 보여주는 무작위 전향적 연구를 보고했습니다. 작지만 중요한 차이를 식별할 수 있을 만큼 충분히 강화되어야 합니다. 보다 최근에 본 연구에서는 출생 후 평균 1.52 ± 0.59세의 NDO가 치료가 필요하지 않은 ROP 환자와 IVB 치료를 받은 ROP 환자 간에 유사하다는 것을 발견했습니다(Fan et al., 원고 제출). 128명의 환자와 , 이는 현재 가장 큰 예상 사례 시리즈이며 이후 NDO에 대한 항-VEGF의 효과에 대한 더 강력한 증거를 제공했습니다.

항-VEGF 치료 후 미숙아 환자의 후기 신경 발달 결과 현재 대부분의 연구에서 항-VEGF 치료를 받은 2세 이전의 미숙아에서 NDO가 보고되었으며49-51 한 연구에서만 5년 결과가 보고되었습니다.48대부분의 미숙아로 태어난 아동의 NDO에 대한 연구는 3세 이전의 인지 결과 평가를 위해 Bayley-III를 사용합니다. 불행하게도 학령기 이상의 인지 기능을 예측하기 위한 인지의 조기 평가의 가치는 의심스럽습니다.52많은 인지, 정서 및 행동 발달, 사회적 적응 기능의 발달 결함은 유아기의 신경 발달 장애가 없는 노년기에 나타날 수 있습니다.1, 53 또한 2세 미만의 영아는 운동 기능이 발달하고 시간이 지남에 따라 긴장성의 유무가 변할 수 있기 때문에 뇌성마비의 중증도를 정확하게 평가하기 어렵다.54 또한 시각운동 기능 결손은 복사, 페그보드 완성, 공간 처리, 시각순차 기억 및 공간 구성과 같은 작업이 영향을 받는 노년기에 일반적으로 진단됩니다.1, 2, 55-58 이러한 문제는 3세에 정상적인 발달을 보인 아동의 취학 연령에 주목되었습니다.1, 2주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 학습 장애 및 뚜렛… 부주의, 학습 능력 저하, 행동 문제 및 사회적 기술 장애와 같은 결함을 포함하는 결함은 일반적으로 학령 이후에 발견되고 진단됩니다. 따라서 이러한 미숙아는 학령기 이후에 따라가는 것이 중요할 것입니다.

위의 연구는 조산아의 NDO를 완전히 이해하기 위해 더 긴 추적 관찰이 필요함을 보여줍니다. 우리가 아는 한, 현재 항-VEGF 치료를 받은 5세 이상의 미숙아에서 NDO에 대한 보고는 없습니다. 따라서 연구자들은 ROP 치료에 대한 항-VEGF의 장기적 안전성을 더 잘 이해하기 위해 이 연구를 제안합니다.

학습 목표

• 미숙아의 ROP에 대한 표준 레이저 치료와 비교하여 항-VEGF의 유리체강내 주사의 장기 신경발달 결과를 이해합니다.
• 다양한 항-VEGF 제제(베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트)로 ROP를 치료한 미숙아의 장기 신경 발달 결과를 비교합니다.
• 사전 치료를 받은 ROP가 있는 조산아의 장기적인 안구 형태학적 및 기능적 결과를 분석합니다.

제안된 연구의 중요성 항-VEGF 치료의 장점으로 인해 ROP 치료를 위한 항-VEGF의 IVI 사용이 인기를 얻고 있습니다. 그러나 VEGF는 배아와 미숙아의 신경 발생에 중요한 역할을 하며, IVI 항-VEGF는 영아의 VEGF를 전신적으로 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서, 항-VEGF 치료를 받은 미숙아의 신경 발달 결과가 우려되고 매우 논쟁적인 주제입니다. 비록 우리의 현재 데이터가 IVB 치료를 받은 ROP 환자와 평균 연령에서 치료가 필요하지 않은 ROP 환자 사이에 신경 발달 결과에 차이가 없음을 보여주었지만 출생 후 1.52 ± 0.59년(Fan et al., 원고 제출 중), 이 연령을 넘어서는 장기적인 신경 발달 결과는 불확실합니다. 제안된 전향적 종단 코호트 연구는 희망적으로 시력에 관한 항-VEGF의 장기적인 안전성 프로파일을 확립할 수 있습니다. 및 신경 발달 결과. 이러한 지식을 바탕으로 ROP의 관리 지침은 변경될 수 있으며 이 조건을 가진 수백만 명의 미숙아에게 영향을 미칠 수 있습니다.