Analyse de la fonction oculaire et neurodéveloppementale pour la rétinopathie du prématuré

Rétinopathie du prématuré et facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) La rétinopathie du prématuré (ROP) est une maladie rétinienne chez les prématurés due à l'immaturité des vaisseaux rétiniens, caractérisée par une hypoxie rétinienne à un stade précoce et une néovascularisation à un stade avancé entraînant une traction et un décollement de la rétine. 3, 4 Étant l'une des principales causes de cécité infantile,5 un diagnostic et un traitement rapides de la ROP sont d'une importance primordiale. Le traitement de la ROP vise à stopper le processus de néovascularisation entraîné par un facteur de croissance endothélial vasculaire intraoculaire (VEGF) élevé.6 La photocoagulation au laser de la rétine avasculaire périphérique reste le traitement standard de la ROP. Bien qu'efficace, la photocoagulation au laser détruit une partie importante de la rétine et est associée à un angle plus étroit de la chambre antérieure7, au développement de la myopie8 et à la réduction du champ visuel. Une nouvelle modalité de traitement utilisant l'injection intravitréenne (IVI) d'anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (anti-VEGF) pour traiter les patients atteints de ROP a été de plus en plus utilisée après que l'étude Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) a montré une bénéfice des injections intravitréennes de bevacizumab (IVB) pour la zone I stade 3+ (c'est-à-dire stade 3 avec maladie plus) ROP par rapport au traitement au laser conventionnel.9 Les avantages de l'IVI de l'anti-VEGF comprennent une procédure moins longue, moins de risques d'anesthésie générale chez un nouveau-né prématuré physiquement compromis,10-16 et un risque potentiellement plus faible de résultats défavorables dans la zone 1 ROP.9, 17-19 Pour ces raisons, l'utilisation d'IVI d'anti-VEGF pour le traitement de la ROP a gagné en popularité.

Injection intravitréenne d'anti-VEGF pour la ROP Les agents anti-VEGF pour la ROP comprennent le bevacizumab (Avastin ; Genentech Inc., South San Francisco, CA, États-Unis), le ranibizumab (Lucentis ; Genentech Inc., South San Francisco, CA, États-Unis), le pegaptanib (Macugen ; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, États-Unis) et l'aflibercept (Eylea ; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, États-Unis). Chacun d'eux a des effets pharmacocinétiques, des tailles moléculaires, des structures et des demi-vies différents.8, 9, 20-23 Le pegaptanib est un nucléotide simple brin qui se lie spécifiquement au VEGF165 et il a été le premier inhibiteur du VEGF approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis. (FDA) pour le traitement de la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge (DMLA) en décembre 2004.24, 25 Cependant, il est rarement utilisé dans la plupart des pays maintenant parce que ce médicament s'est avéré moins efficace que les autres composés anti-pan-VEGF.

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal antiangiogénique murin humanisé, initialement développé pour le traitement du cancer colorectal métastatique, et utilisé avec de bons résultats dans le traitement de nombreuses rétinopathies. Actuellement, le bevacizumab est le traitement anti-VEGF intravitréen le plus couramment étudié pour le traitement de la ROP sévère et a démontré des résultats prometteurs, en particulier dans les cas graves de maladie postérieure.9, 19, 26-28 Un fragment Fab d'anticorps monoclonal humanisé beaucoup plus petit, le ranibizumab, a ensuite été utilisé dans le but d'être une option de traitement plus sûre. Le ranibizumab se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et a démontré son efficacité dans le traitement de la ROP de type 1.21 Il est rapidement éliminé de la circulation sanguine en raison de sa demi-vie plus courte et a donc le potentiel de diminuer la toxicité systémique.29Bien que le ranibizumab a été inclus dans un nombre croissant d'études ces dernières années, le taux de récidive de la ROP suite à son utilisation a quelque peu varié entre les différentes études.21, 30 L'aflibercept est un « piège à VEGF », une protéine de fusion qui se lie au VEGF-A avec une haute affinité. Il est approuvé par la FDA pour le traitement de la DMLA néovasculaire en 2011 et c'est la seule thérapie anti-angiogénique qui inhibe le VEGF-A et le facteur de croissance placentaire.31 Intravitréen l'administration d'aflibercept devrait avoir une action clinique plus puissante et prolongée en raison de sa forte affinité de liaison et de sa demi-vie intraoculaire estimée.32, 33 Bien qu'aucun de ces médicaments n'ait été approuvé pour une utilisation intraoculaire chez les enfants à ce jour, de nombreux chercheurs ont évalué l'utilisation hors AMM de ces agents chez les nourrissons atteints de ROP. Le bevacizumab et le ranibizumab sont les agents les plus couramment utilisés et les deux autres sont moins fréquemment utilisés pour le traitement de la RDP.

Suppression systémique du VEGF après injection intravitréenne d'anti-VEGF chez l'adulte En raison de différences structurelles, une demi-vie systémique beaucoup plus longue a été observée avec le bevacizumab qu'avec le ranibizumab chez les patients adultes (20 jours contre 2 heures pour le bevacizumab et le ranibizumab, respectivement) .29, 34 De plus, il a été noté que le taux plasmatique médian de VEGF était réduit de 42 % chez les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge 28 jours après avoir reçu la troisième IVI mensuelle de bevacizumab, contrairement à l'absence de changement chez les patients traités par le ranibizumab.35 Dans l'étude « traitements alternatifs pour inhiber le VEGF dans la néovascularisation choroïdienne liée à l'âge » (IVAN),36 le taux sérique de VEGF chez les patients recevant du bevacizumab a été réduit à environ la moitié de celui des patients recevant du ranibizumab.

Suppression systémique du VEGF après injection intravitréenne d'anti-VEGF chez les nouveau-nés La pharmacocinétique de l'IVB peut être différente entre les nouveau-nés et les adultes.37, 38Dans une étude animale, l'IVB à un âge précoce pourrait entraîner une exposition plus systémique au bevacizumab.39Sato et al.37 ont constaté que les taux systémiques de VEGF étaient déprimés pendant au moins 2 semaines après l'administration de 0,25 mg ou 0,5 mg d'IVB chez les patients atteints de ROP de stades 3, 4 et 5. Kong et al.40 ont démontré que les taux sériques de VEGF libre diminuaient 2 jours après le traitement de 0,25 mg ou 0,625 mg d'IVB ou de photocoagulation au laser, et les réductions étaient plus importantes dans les deux groupes traités par IVB. Ils ont également constaté que la clairance du bevacizumab de la circulation sanguine chez les prématurés prend au moins 2 mois après l'IVB.40 Nos études précédentes avaient en outre montré que les taux de VEGF chez les nourrissons ROP de type 1 étaient significativement diminués jusqu'à 12 semaines après l'administration de 0,625 mg d'IVB. 41-43 En ce qui concerne l'effet de la suppression systémique du VEGF chez les nouveau-nés recevant une injection intravitréenne de ranibizumab (IVR), Zhou et al.44 ont découvert que l'IVR réduisait les taux plasmatiques de VEGF 1 jour après l'injection chez les nourrissons atteints de ROP. Ce phénomène a disparu 1 semaine après l'injection. Ils ont conclu que l'IVR n'induisait pas de suppression systémique prolongée du VEGF. Récemment, Wu et al.42 ont également rapporté que l'IVR pour la ROP n'entraînait aucune suppression ou à peine détectée du VEGF systémique, par rapport à l'IVB.

Rôle du VEGF dans les résultats neurodéveloppementaux des nouveau-nés Le VEGF joue un rôle important dans la neurogenèse des embryons et des nouveau-nés prématurés. Dans des rapports antérieurs, il a été démontré que le blocage de l'expression du VEGF-A altère la vascularisation cérébrale45 et conduit à l'apoptose des neurones dans la rétine.46 De plus, il a été démontré que les facteurs induits par l'hypoxie, y compris le VEGF, sont plus faibles chez les bébés prématurés que chez les bébés nés à terme, et cela a été proposé pour expliquer en partie le retard de développement neurologique et la croissance réduite du cortex cérébral chez les bébés prématurés.47Depuis la neurogenèse peut se poursuivre au cours du troisième trimestre,47 une privation supplémentaire de VEGF sérique chez les bébés prématurés peut avoir des effets à long terme sur le développement du système nerveux central et d'autres systèmes. Cependant, d'autres recherches sont nécessaires pour vérifier ces spéculations car les traitements anti-VEGF sont généralement utilisés une fois ou à court terme chez ces patients ROP.

Résultats neurodéveloppementaux précoces chez les patients prématurés après un traitement anti-VEGF Étant donné que le VEGF joue un rôle clé dans la neurogenèse chez les embryons et les nouveau-nés prématurés, une enquête sur l'impact du traitement anti-VEGF pour la ROP sur le développement neurologique est nécessaire pour mieux comprendre sa sécurité sur ces nourrissons. Dans une série de cas prospective non comparative par Martínez-Castellanos et al., 48 nourrissons qui ont reçu l'IVB pour ROP ont été évalués chaque année à l'aide du test de dépistage de développement II normalisé de Denver, et la majorité des patients ont montré des scores de développement neurologique normaux 5 ans après l'utilisation de IVB. Cependant, l'étude a inclus un nombre relativement restreint de patients (18 yeux). âge corrigé de 18 mois, en utilisant Bayley-III comme outil d'évaluation. L'étude a montré un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux graves chez les patients recevant l'IVB par rapport à l'ablation au laser. Cependant, les troubles neurodéveloppementaux dans cette étude peuvent ne pas être un indicateur fiable de NDO, car certains des éléments inclus étaient discutables.16 Notre étude antérieure de Lien et al.50 a comparé rétrospectivement le NDO de 61 nourrissons prématurés traités par IVB uniquement (n = 12), traitement au laser uniquement (n = 33) et combinaison de traitement laser et IVB (n = 16), avec des évaluations effectué à l'âge corrigé de 6, 12, 18 et 24 mois en utilisant le système de notation Bayley-II. Les résultats ont montré que les patients traités par traitement laser seul et IVB seul ne différaient pas significativement dans le développement mental ou psychomoteur jusqu'à 2 ans de suivi. Récemment, Kennedy et al. ont rapporté une étude prospective randomisée ne montrant aucune différence significative entre le groupe IVB et le groupe laser dans les scores Bayley-III à l'âge corrigé de 18-22 mois. être suffisamment puissant pour identifier des différences petites mais importantes. Plus récemment, notre étude a révélé que les NDO à l'âge moyen de 1,52 ± 0,59 ans après la naissance étaient similaires entre les patients ROP qui n'avaient pas besoin de traitement et les patients ROP avec un traitement IVB (Fan et al., manuscrit en cours de soumission). Avec 128 patients , il s'agit de la plus grande série de cas prospective actuelle, qui nous a offert une preuve plus solide concernant l'effet de l'anti-VEGF sur le NDO ultérieur.

Résultats neurodéveloppementaux tardifs chez les patients prématurés après un traitement anti-VEGF Actuellement, la plupart des études ont rapporté des NDO chez des prématurés traités par anti-VEGF avant l'âge de 2 ans,49-51 et une seule étude a rapporté des résultats à 5 ans.48La plupart les études sur le NDO chez les enfants nés prématurément utilisent le Bayley-III pour l'évaluation des résultats cognitifs avant l'âge de 3 ans. Malheureusement, la valeur des évaluations précoces de la cognition pour prédire le fonctionnement cognitif à l'âge scolaire et plus est discutable52. des déficits développementaux de la cognition, du développement émotionnel et comportemental et du fonctionnement adaptatif social peuvent apparaître à un âge plus avancé en l'absence de troubles neurodéveloppementaux chez les tout-petits.1, 53 De plus, la gravité de la paralysie cérébrale est difficile à évaluer avec précision chez les nourrissons de moins de 2 ans, car leurs habiletés motrices se développent, la présence/l'absence d'hypertonie peut changer avec le temps.54 De plus, les déficits de la fonction visuomotrice sont couramment diagnostiqués à un âge plus avancé, lorsque des tâches telles que la copie, l'achèvement du panneau perforé, le traitement spatial, la mémoire visuomotrice et l'organisation spatiale sont affectées.1, 2, 55-58 Ces problèmes ont été notés à l'âge scolaire chez des enfants qui avaient un développement normal à 3 ans.1, 2 Tels que le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), le trouble des apprentissages et la tourette…. qui comprenaient des déficiences telles que l'inattention, une diminution de la capacité d'apprentissage, des problèmes de comportement et des troubles des compétences sociales sont généralement détectés et diagnostiqués après l'âge scolaire. Il sera donc important de suivre ces prématurés après l'âge scolaire.

Les études ci-dessus démontrent la nécessité d'un suivi plus long des prématurés pour bien comprendre leur NDO. À notre connaissance, il n'y a actuellement aucun rapport de NDO chez les prématurés de plus de 5 ans traités par anti-VEGF. Par conséquent, les chercheurs proposent cette étude, espérons-le, pour mieux comprendre l'innocuité à long terme des anti-VEGF dans le traitement de la ROP.

But de l'étude

• Comprendre les résultats neurodéveloppementaux à long terme de l'injection intravitréenne d'anti-VEGF par rapport au traitement au laser standard de la ROP chez les prématurés.
• Comparer les résultats neurodéveloppementaux à long terme chez les prématurés atteints de ROP traités par différents agents anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analyser les résultats morphologiques et fonctionnels oculaires à long terme chez les prématurés atteints de ROP avec des traitements antérieurs.

Importance de l'étude proposée En raison des avantages des traitements anti-VEGF, l'utilisation d'IVI d'anti-VEGF pour le traitement de la ROP a gagné en popularité. Cependant, le VEGF joue un rôle important dans la neurogenèse chez les embryons et les nouveau-nés prématurés, et il a été démontré que les anti-VEGF IVI avaient une suppression systémique du VEGF chez les nourrissons. Par conséquent, les résultats neurodéveloppementaux des bébés prématurés traités par anti-VEGF sont préoccupants et un sujet très débattu. Bien que nos données actuelles aient montré qu'il n'y avait aucune différence dans les résultats neurodéveloppementaux entre les patients ROP qui ont reçu un traitement IVB et les patients ROP qui n'ont pas eu besoin de traitement à l'âge moyen de 1,52 ± 0,59 ans après la naissance (Fan et al., manuscrit en cours de soumission), les résultats neurodéveloppementaux à long terme au-delà de cet âge restent incertains. L'étude de cohorte longitudinale prospective proposée pourrait, espérons-le, établir les profils d'innocuité à long terme des anti-VEGF concernant la vision et les résultats neurodéveloppementaux. Avec cette connaissance, les directives de gestion de la ROP pourraient changer et avoir une influence sur des millions de bébés prématurés atteints de cette maladie.