Analýza oční a neurovývojové funkce pro retinopatii nedonošených

Retinopatie nedonošených a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) Retinopatie nedonošených (ROP) je onemocnění sítnice u předčasně narozených dětí v důsledku nezralosti retinálních cév, charakterizované retinální hypoxií v časném stadiu a neovaskularizací v pozdním stadiu vedoucí k tahu sítnice a odchlípení sítnice. 3, 4 Vzhledem k tomu, že ROP je jednou z primárních příčin dětské slepoty, má včasná diagnostika a léčba ROP prvořadý význam. Léčba ROP má za cíl zastavit neovaskularizační proces řízený zvýšeným intraokulárním vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF).6 Standardní léčbou ROP zůstává laserová fotokoagulace periferní avaskulární sítnice. Přestože je laserová fotokoagulace účinná, ničí značnou část sítnice a je spojena s užším úhlem přední komory,7 rozvojem myopie8 a zmenšením zorného pole. Nová léčebná modalita využívající intravitreální injekci (IVI) antivaskulárního endoteliálního růstového faktoru (anti-VEGF) k léčbě pacientů s ROP se stále více používá poté, co studie BEAT-ROP (Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity) ukázala významný přínos intravitreálních injekcí bevacizumabu (IVB) pro zónu I stádia 3+ (tj. stádium 3 s plus nemocí) ROP ve srovnání s konvenční laserovou léčbou.9 Mezi výhody IVI anti-VEGF patří méně časově náročná procedura, méně rizik z celkové anestezie u fyzicky ohroženého předčasně narozeného novorozence10-16 a potenciálně nižší šance na nepříznivé výsledky v zóně 1 ROP.9, 17-19 Pro z těchto důvodů získalo použití IVI nebo anti-VEGF k léčbě ROP na popularitě.

Intravitreální injekce anti-VEGF pro ROP Anti-VEGF látky pro ROP zahrnují bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) a aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Každý z nich má odlišné farmakokinetické účinky, molekulární velikosti, struktury a poločasy.8, 9, 20-23 Pegaptanib je jednovláknový nukleotid, který se specificky váže na VEGF165, a byl to první inhibitor VEGF schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických. (FDA) pro léčbu neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace (AMD) v prosinci 2004.24, 25 Ve většině zemí se však nyní používá zřídka, protože se ukázalo, že tento lék je méně účinný než ostatní sloučeniny proti pan-VEGF.

Bevacizumab je humanizovaná myší antiangiogenní monoklonální protilátka, původně vyvinutá pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu a používaná s dobrými výsledky při léčbě mnoha retinopatií. V současnosti je bevacizumab nejčastěji studovanou intravitreální anti-VEGF terapií pro léčbu těžkého ROP a prokázal slibné výsledky, zejména u těžkých případů zadního onemocnění.9, 19, 26-28 Mnohem menší fragment Fab humanizované monoklonální protilátky, ranibizumab, byl později použit s cílem být bezpečnější možností léčby. Ranibizumab se váže na všechny izoformy VEGF-A a prokázal svou účinnost při léčbě ROP 1. typu.21 Je rychle eliminován z krevního oběhu kvůli svému kratšímu poločasu, a má tedy potenciál snížené systémové toxicity.29 ranibizumab byl v posledním roce zahrnut do stále většího počtu studií, míra recidivy ROP po jeho použití se mezi různými studiemi poněkud lišila.21, 30 Aflibercept je „lapač VEGF“ – fúzní protein, který váže VEGF-A s vysokou afinitou. Je schválen FDA pro léčbu neovaskulární AMD v roce 2011 a je to jediná antiangiogenní terapie, která inhibuje VEGF-A a placentární růstový faktor.31Intravitreální podávání afliberceptu by mělo mít silnější a prodloužený klinický účinek kvůli jeho vysoké vazebné afinitě a odhadovanému intraokulárnímu poločasu.32, 33 Ačkoli žádné z těchto léků nebylo dosud schváleno pro intraokulární použití u dětí, mnoho výzkumníků hodnotilo off-label použití těchto látek u kojenců s ROP. Bevacizumab a ranibizumab jsou běžněji používané látky a další dva jsou méně často používané k léčbě ROP.

Systémová suprese VEGF po intravitreální injekci anti-VEGF u dospělých Kvůli strukturálním rozdílům byl zaznamenán mnohem delší systémový poločas u bevacizumabu než u ranibizumabu u dospělých pacientů (20 dní oproti 2 hodinám u bevacizumabu a ranibizumabu, v tomto pořadí). 0,29, 34 Kromě toho bylo zaznamenáno, že střední plazmatická hladina VEGF byla snížena o 42 % u pacientů s věkem podmíněnou makulární degenerací 28 dní po podání třetího měsíčního IVI bevacizumabu, na rozdíl od žádných změn u pacientů léčených ranibizumabem.35 Ve studii „alternativní léčby k inhibici VEGF u věkem podmíněné choroidální neovaskularizace“ (IVAN)36 byla sérová hladina VEGF u pacientů užívajících bevacizumab suprimována přibližně na polovinu hladiny u pacientů užívajících ranibizumab.

Systémová suprese VEGF po intravitreální injekci anti-VEGF u novorozenců Farmakokinetika IVB se může u novorozenců a dospělých lišit.37, 38Ve studii na zvířatech by IVB v raném věku mohla vést k systemičtější expozici bevacizumabu.39Sato et al.37 zjistili, že systémové hladiny VEGF byly sníženy po dobu alespoň 2 týdnů po podání buď 0,25 mg nebo 0,5 mg IVB u pacientů ve stádiu 3, 4 a 5 ROP. Kong et al.40 prokázali, že hladiny volného VEGF v séru se snížily 2 dny po léčbě buď 0,25 mg nebo 0,625 mg IVB nebo laserovou fotokoagulací, a snížení byla významnější u obou skupin léčených IVB. Zjistili také, že clearance bevacizumabu z krevního řečiště u předčasně narozených dětí trvá nejméně 2 měsíce po IVB.40 Naše předchozí studie dále ukázaly, že hladiny VEGF u kojenců typu 1 ROP byly významně sníženy až 12 týdnů po podání 0,625 mg IVB. 41-43 Pokud jde o účinek systémové suprese VEGF u novorozenců, kteří dostávají intravitreální injekci ranibizumabu (IVR), Zhou et al.44 zjistili, že IVR snížilo plazmatické hladiny VEGF 1 den po injekci u kojenců s ROP. Tento jev zmizel 1 týden po injekci. Došli k závěru, že IVR neindukuje prodlouženou systémovou supresi VEGF. Nedávno Wu et al.42 také uvedli, že IVR pro ROP nevedlo k žádné nebo jen stěží detekované supresi systémového VEGF ve srovnání s IVB.

Úloha VEGF v neurovývojových výsledcích novorozenců VEGF hraje důležitou roli v neurogenezi u embryí a předčasně narozených novorozenců. V předchozích zprávách bylo prokázáno, že blokování exprese VEGF-A narušuje vaskularizaci mozku45 a vede k apoptóze neuronů v sítnici.46 Kromě toho bylo prokázáno, že faktory vyvolané hypoxií, včetně VEGF, jsou nižší u předčasně narozených mláďat ve srovnání s nedonošenými mláďaty, a to bylo navrženo k částečnému vysvětlení neurovývojového zpoždění a sníženého růstu mozkové kůry u předčasně narozených dětí. neurogeneze může pokračovat ve třetím trimestru,47další deprivace sérového VEGF u předčasně narozených dětí může mít dlouhodobé účinky na vývoj centrálního nervového systému a dalších systémů. K ověření těchto spekulací je však zapotřebí více výzkumů, protože léčba anti-VEGF se u těchto pacientů s ROP obvykle používá jednorázově nebo krátkodobě.

Časné výsledky neurovývoje u předčasně narozených pacientů po léčbě anti-VEGF Protože VEGF hraje klíčovou roli v neurogenezi u embryí a předčasně narozených novorozenců, je pro lepší pochopení její bezpečnosti u těchto kojenců zapotřebí prozkoumat dopad léčby ROP anti-VEGF na neurovývoj. V prospektivní nekomparativní sérii případů od Martínez-Castellanos et al. bylo 48 kojenců, kteří dostali IVB pro ROP, ročně hodnoceno pomocí standardizovaného Denverského vývojového screeningového testu II a většina pacientů vykazovala normální neurovývojové skóre 5 let po použití IVB. Studie však zahrnovala relativně malý počet pacientů (18 očí). Morin et al.49 retrospektivně porovnávali neurovývojové výsledky (NDO) u 125 předčasně narozených dětí léčených IVB (n=27) a laserovou ablací (n=98) při 18 měsíců korigovaný věk, s použitím Bayley-III jako nástroje hodnocení. Studie ukázala vyšší pravděpodobnost těžkých neurovývojových postižení u pacientů dostávajících IVB ve srovnání s laserovou ablací. Neurovývojové postižení v této studii však nemusí být spolehlivým ukazatelem pro NDO, protože některé zahrnuté položky byly sporné.16 Naše dřívější studie Lien et al.50 retrospektivně porovnávala NDO 61 předčasně narozených dětí léčených pouze IVB (n=12), pouze laserovou léčbou (n=33) a kombinací laserové a IVB léčby (n=16), s hodnocením provedena v korigovaném věku 6, 12, 18 a 24 měsíců pomocí skórovacího systému Bayley-II. Výsledky ukázaly, že pacienti léčení pouze laserovou léčbou a samotnou IVB se do 2 let sledování významně nelišili v psychickém ani psychomotorickém vývoji. Nedávno Kennedy et al. ohlásili randomizované prospektivní studie, které neukázaly žádné významné rozdíly mezi skupinou IVB a laserovou skupinou ve skóre Bayley-III v korigovaném věku 18–22 měsíců.51 Studie však zahrnovala relativně malý počet pacientů (celkem 16 očí), a proto nemusela být dostatečně výkonný, aby identifikoval malé, ale důležité rozdíly. Nedávno naše studie zjistila, že NDO v průměrném věku 1,52 ± 0,59 roku po narození byly podobné mezi pacienty s ROP, kteří nevyžadovali léčbu, a pacienty s ROP s léčbou IVB (Fan et al., rukopis v předložení). Se 128 pacienty je to současná největší prospektivní série případů, která nám nabídla silnější důkaz o účinku anti-VEGF na pozdější NDO.

Pozdní neurovývojové výsledky u předčasně narozených pacientů po léčbě anti-VEGF V současné době většina studií uvádí NDO u předčasně narozených dětí léčených anti-VEGF před dosažením 2 let věku49-51 a pouze jedna studie uvádí výsledky po 5 letech.48Většina studií studie o NDO u dětí narozených předčasně používají Bayley-III pro hodnocení kognitivních výsledků před 3 lety věku. Hodnota raného hodnocení kognice při predikci kognitivních funkcí ve školním a starším věku je bohužel sporná.52 vývojové deficity v kognitivním, emočním a behaviorálním vývoji a sociálním adaptivním fungování se mohou objevit ve vyšším věku při absenci neurovývojového postižení v batolecím věku.1, 53 Také závažnost dětské mozkové obrny je obtížné přesně posoudit u kojenců mladších 2 let, protože jejich motorické dovednosti se rozvíjejí, přítomnost/nepřítomnost hypertonie se může v průběhu času měnit.54 Deficit vizuomotorických funkcí je navíc běžně diagnostikován ve vyšším věku, kdy jsou ovlivněny takové úkoly, jako je kopírování, doplňování tabulí, prostorové zpracování, vizuálně sekvenční paměť a prostorová organizace. 2, 55-58 Tyto problémy byly zaznamenány ve školním věku u dětí, které měly normální vývoj ve 3 letech.1, 2Jako porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), porucha učení a Tourette…. které zahrnovaly nedostatky, jako je nepozornost, snížená schopnost učení, problémy s chováním a narušení sociálních dovedností, jsou obvykle nalezeny a diagnostikovány po školním věku. Proto bude důležité tyto předčasně narozené děti po školním věku sledovat.

Výše uvedené studie prokazují potřebu delšího sledování předčasně narozených dětí, aby plně porozuměly jejich NDO. Pokud je nám známo, v současné době neexistují žádné zprávy o NDO u předčasně narozených dětí starších 5 let léčených anti-VEGF. Vyšetřovatelé proto navrhují tuto studii, doufejme, že lépe porozumí dlouhodobé bezpečnosti anti-VEGF při léčbě ROP.

Cíl studie

• Pochopení dlouhodobých neurovývojových výsledků intravitreální injekce anti-VEGF ve srovnání se standardní laserovou léčbou ROP u předčasně narozených dětí.
• Porovnejte dlouhodobé výsledky neurovývoje u předčasně narozených dětí s ROP léčenými různými anti-VEGF látkami (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analýza dlouhodobých očních morfologických a funkčních výsledků u předčasně narozených dětí s ROP s předchozí léčbou.

Význam navrhované studie Vzhledem k výhodám léčby proti VEGF získalo použití IVI nebo anti-VEGF k léčbě ROP na popularitě. VEGF však hraje důležitou roli v neurogenezi u embryí a předčasně narozených novorozenců a bylo prokázáno, že IVI anti-VEGF má systémovou supresi VEGF u kojenců. Proto jsou neurovývojové výsledky předčasně narozených dětí léčených anti-VEGF znepokojivé a vysoce diskutované téma. Přestože naše současná data ukázala, že mezi pacienty s ROP, kteří dostávali IVB léčbu, a pacienty s ROP, kteří v průměrném věku léčbu nevyžadovali, nebyl žádný rozdíl ve výsledcích neurovývoje 1,52 ± 0,59 roku po narození (Fan et al., rukopis v předložení), dlouhodobé výsledky neurovývoje po tomto věku zůstávají nejisté. Navrhovaná prospektivní, longitudinální kohortová studie by doufejme mohla stanovit dlouhodobé bezpečnostní profily anti-VEGF ohledně zraku a neurovývojové výsledky. S těmito znalostmi by se pokyny pro řízení v ROP mohly změnit a mít vliv na miliony předčasně narozených dětí s tímto onemocněním.