Analyse van oculaire en neurologische functie voor retinopathie van prematuren

Prematuriteitsretinopathie en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) Prematuriteitsretinopathie (ROP) is een ziekte van het netvlies bij te vroeg geboren baby's als gevolg van onrijpheid van de bloedvaten in het netvlies, en wordt gekarakteriseerd door hypoxie van het netvlies in een vroeg stadium en neovascularisatie in een laat stadium, wat leidt tot tractie van het netvlies en netvliesloslating. 3, 4 Omdat ROP een van de belangrijkste oorzaken is van blindheid bij kinderen5, zijn een snelle diagnose en behandeling van het grootste belang. De behandeling van ROP is gericht op het stoppen van het neovascularisatieproces dat wordt veroorzaakt door verhoogde intraoculaire vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).6 Laserfotocoagulatie van perifere avasculaire retina blijft de standaardbehandeling van ROP. Hoewel effectief, vernietigt laserfotocoagulatie een aanzienlijk deel van het netvlies en wordt geassocieerd met de smallere hoek van de voorste oogkamer7, de ontwikkeling van bijziendheid8 en vermindering van het gezichtsveld. Een nieuwe behandelingsmodaliteit waarbij gebruik wordt gemaakt van intravitreale injectie (IVI) van antivasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) om ROP-patiënten te behandelen, wordt steeds vaker gebruikt nadat de studie Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) een significante voordeel van intravitreale injecties van bevacizumab (IVB) voor zone I stadium 3+ (d.w.z. stadium 3 met plus ziekte) ROP vergeleken met conventionele laserbehandeling.9 De voordelen van IVI van anti-VEGF zijn onder meer een minder tijdrovende procedure, minder risico's van algemene anesthesie bij een fysiek gecompromitteerde premature pasgeborene,10-16 en een mogelijk lagere kans op ongunstige uitkomsten in zone 1 ROP.9, 17-19 Voor om deze redenen is het gebruik van IVI of anti-VEGF voor de behandeling van ROP aan populariteit gewonnen.

Intravitreale injectie van anti-VEGF's voor ROP Anti-VEGF-middelen voor ROP omvatten bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, VS), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, VS), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, VS) en aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, VS). Elk van hen heeft verschillende farmacokinetische effecten, moleculaire groottes, structuren en halfwaardetijden.8, 9, 20-23 Pegaptanib is een enkelstrengs nucleotide dat specifiek VEGF165 bindt en het was de eerste VEGF-remmer die werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration. (FDA) voor de behandeling van neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) in december 2004.24, 25 Het wordt echter in de meeste landen nu zelden gebruikt omdat bewezen is dat dit medicijn minder effectief is dan de andere anti-pan-VEGF-verbindingen.

Bevacizumab is een gehumaniseerd murien anti-angiogeen monoklonaal antilichaam, oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker en met goede resultaten gebruikt bij de behandeling van vele retinopathieën. Bevacizumab is momenteel de meest bestudeerde intravitreale anti-VEGF-therapie voor de behandeling van ernstige ROP en heeft veelbelovende resultaten opgeleverd, met name bij ernstige gevallen van posterieure ziekte.9, 19, 26-28 Een veel kleiner gehumaniseerd Fab-fragment van monoklonaal antilichaam, ranibizumab, werd later gebruikt met als doel een veiligere behandelingsoptie te zijn. Ranibizumab bindt zich aan alle VEGF-A-isovormen en heeft zijn werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van type 1 ROP.21 Het wordt snel uit de bloedbaan geëlimineerd vanwege de kortere halfwaardetijd en heeft dus het potentieel van verminderde systemische toxiciteit.29Hoewel ranibizumab is het afgelopen jaar opgenomen in een toenemend aantal onderzoeken, de mate van ROP-recidief na het gebruik ervan varieerde enigszins tussen de verschillende onderzoeken.21, 30 Aflibercept is een "VEGF-valstrik" - een fusie-eiwit dat VEGF-A met hoge affiniteit bindt. Het is in 2011 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van neovasculaire AMD en het is de enige anti-angiogene therapie die VEGF-A en placentale groeifactor remt.31Intravitreal toediening van aflibercept zou een krachtiger en langduriger klinisch effect moeten hebben vanwege de hoge bindingsaffiniteit en de geschatte intraoculaire halfwaardetijd.32, 33 Hoewel geen van deze geneesmiddelen tot nu toe is goedgekeurd voor intraoculair gebruik bij kinderen, hebben veel onderzoekers het off-label gebruik van deze middelen bij zuigelingen met ROP geëvalueerd. Bevacizumab en ranibizumab zijn de meest gebruikte middelen en de andere twee worden minder vaak gebruikt voor de behandeling van ROP.

Systemische VEGF-suppressie na intravitreale injectie van anti-VEGF's bij volwassenen Vanwege structurele verschillen is bij volwassen patiënten een veel langere systemische halfwaardetijd waargenomen met bevacizumab dan met ranibizumab (20 dagen vs. 2 uur voor respectievelijk bevacizumab en ranibizumab). .29, 34 Bovendien is vastgesteld dat de mediane plasmaspiegel van VEGF met 42% is verlaagd bij patiënten met leeftijdsgebonden maculaire degeneratie 28 dagen na ontvangst van de derde maandelijkse IVI van bevacizumab, in tegenstelling tot geen veranderingen bij patiënten die met ranibizumab werden behandeld.35 In de studie "alternatieve behandelingen om VEGF te remmen bij leeftijdsgebonden choroïdale neovascularisatie" (IVAN)36 werd de serumspiegel van VEGF bij patiënten die bevacizumab kregen onderdrukt tot ongeveer de helft van die bij patiënten die ranibizumab kregen.

Systemische VEGF-suppressie na intravitreale injectie van anti-VEGF's bij pasgeborenen De farmacokinetiek van IVB kan verschillen tussen pasgeborenen en volwassenen.37, 38In een dierstudie zou IVB op jonge leeftijd kunnen leiden tot meer systemische blootstelling aan bevacizumab.39Sato et al.37 ontdekten dat systemische VEGF-spiegels gedurende ten minste 2 weken na toediening van 0,25 mg of 0,5 mg IVB bij patiënten met stadia 3, 4 en 5 ROP onderdrukt waren. Kong et al.40 toonden aan dat serumvrije VEGF-niveaus daalden 2 dagen na behandeling van 0,25 mg of 0,625 mg IVB of laserfotocoagulatie, en de verlagingen waren significanter in beide met IVB behandelde groepen. Ze ontdekten ook dat de klaring van bevacizumab uit de bloedbaan bij te vroeg geboren baby's ten minste 2 maanden na IVB duurt.40 Onze eerdere onderzoeken hadden verder aangetoond dat de VEGF-waarden bij type 1 ROP-baby's significant waren verlaagd tot 12 weken na toediening van 0,625 mg IVB. 41-43 Wat betreft het effect van systemische VEGF-suppressie bij pasgeborenen die een intravitreale injectie van ranibizumab (IVR) kregen, vonden Zhou et al.44 dat IVR de plasma-VEGF-spiegels 1 dag na injectie verlaagde bij zuigelingen met ROP. Dit fenomeen verdween 1 week na de injectie. Ze concludeerden dat IVR geen langdurige systemische VEGF-onderdrukking veroorzaakte. Onlangs rapporteerden Wu et al.42 ook dat IVR voor ROP resulteerde in geen of nauwelijks gedetecteerde onderdrukking van systemische VEGF, in vergelijking met IVB.

De rol van VEGF bij neurologische ontwikkelingsresultaten van pasgeborenen VEGF speelt een belangrijke rol bij neurogenese bij embryo's en premature pasgeborenen. In eerdere rapporten is aangetoond dat het blokkeren van VEGF-A-expressie de vascularisatie van de hersenen verstoort45 en leidt tot apoptose van neuronen in het netvlies.46 Bovendien is aangetoond dat hypoxie-geïnduceerde factoren, waaronder VEGF, lager zijn bij premature pups in vergelijking met voldragen pups, en dit is voorgesteld om de neurologische ontwikkelingsachterstand en verminderde groei van de hersenschors bij premature baby's gedeeltelijk te verklaren.47 Sindsdien neurogenese kan doorgaan in het derde trimester,47 verdere deprivatie van serum VEGF bij te vroeg geboren baby's kan langetermijneffecten hebben op de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en andere systemen. Er is echter meer onderzoek nodig om deze speculaties te verifiëren, omdat anti-VEGF-behandelingen bij deze ROP-patiënten meestal voor eenmalig of kortdurend worden gebruikt.

Vroege neurologische ontwikkelingsresultaten bij te vroeg geboren patiënten na anti-VEGF-behandeling Aangezien VEGF een sleutelrol speelt in de neurogenese bij embryo's en premature pasgeborenen, is onderzoek naar de impact van anti-VEGF-behandeling voor ROP op de neurologische ontwikkeling nodig voor een beter begrip van de veiligheid ervan bij die baby's. In een prospectieve niet-vergelijkende casusreeks van Martínez-Castellanos et al.48 werden baby's die IVB voor ROP kregen jaarlijks geëvalueerd met behulp van de gestandaardiseerde Denver Developmental Screening Test II, en de meerderheid van de patiënten vertoonde normale neurologische ontwikkelingsscores 5 jaar na het gebruik van IVB. Het onderzoek omvatte echter een relatief klein aantal patiënten (18 ogen). Morin et al.49 vergeleek retrospectief de neurologische ontwikkelingsuitkomsten (NDO) van 125 te vroeg geboren baby's behandeld met IVB (n=27) en laserablatie (n=98) bij Gecorrigeerde leeftijd van 18 maanden, met behulp van Bayley-III als beoordelingsinstrument. De studie toonde hogere kansen op ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen bij patiënten die IVB kregen in vergelijking met laserablatie. De neurologische ontwikkelingsstoornissen in die studie zijn echter mogelijk geen betrouwbare indicator voor NDO, aangezien sommige van de opgenomen items twijfelachtig waren.16 Ons eerdere onderzoek door Lien et al.50 vergeleek retrospectief de NDO van 61 te vroeg geboren baby's behandeld met alleen IVB (n=12), alleen laserbehandeling (n=33) en combinatie van laser en IVB-behandeling (n=16), met beoordelingen uitgevoerd op de gecorrigeerde leeftijd van 6, 12, 18 en 24 maanden met behulp van het Bayley-II-scoresysteem. De resultaten toonden aan dat patiënten die alleen met laserbehandeling werden behandeld en IVB alleen, tot 2 jaar follow-up niet significant verschilden in mentale of psychomotorische ontwikkeling. Onlangs hebben Kennedy et al. rapporteerde een gerandomiseerde prospectieve studie die geen significante verschillen aantoonde tussen de IVB-groep en de lasergroep in de Bayley-III-scores op de gecorrigeerde leeftijd van 18-22 maanden.51 De studie omvatte echter een relatief klein aantal patiënten (16ogen in totaal) genoeg power hebben om kleine maar belangrijke verschillen te identificeren. Meer recent ontdekte ons onderzoek dat de NDO op de gemiddelde leeftijd van 1,52 ± 0,59 jaar na de geboorte vergelijkbaar was tussen ROP-patiënten die geen behandeling nodig hadden en ROP-patiënten met IVB-behandeling (Fan et al., manuscript ingediend). Met 128 patiënten , het is de huidige grootste prospectieve casusreeks, die ons een sterker bewijs bood met betrekking tot het effect van anti-VEGF op latere NDO.

Late neurologische ontwikkelingsuitkomsten bij te vroeg geboren patiënten na anti-VEGF-behandeling Momenteel rapporteren de meeste studies NDO bij met anti-VEGF behandelde premature baby's vóór de leeftijd van 2 jaar49-51 en slechts één studie rapporteerde resultaten na 5 jaar.48 De meeste studies over NDO bij te vroeg geboren kinderen gebruiken de Bayley-III voor de beoordeling van cognitieve uitkomsten vóór de leeftijd van 3 jaar. Helaas is de waarde van vroege beoordelingen van cognitie bij het voorspellen van cognitief functioneren op schoolgaande leeftijd en ouder twijfelachtig.52 Velen ontwikkelingsachterstanden op het gebied van cognitie, emotionele en gedragsontwikkeling en sociaal adaptief functioneren kunnen op oudere leeftijd ontstaan ​​bij afwezigheid van neurologische ontwikkelingsstoornissen in de peutertijd.1, 53 Ook is de ernst van cerebrale parese moeilijk nauwkeurig te beoordelen bij baby's jonger dan 2 jaar, omdat hun motorische vaardigheden zich ontwikkelen, de aanwezigheid/afwezigheid van hypertonie kan in de loop van de tijd veranderen.54 Bovendien wordt visuomotorische functiestoornis vaak gediagnosticeerd op oudere leeftijd, wanneer taken zoals kopiëren, pegboard-voltooiing, ruimtelijke verwerking, visueel sequentieel geheugen en ruimtelijke organisatie worden beïnvloed.1, 2, 55-58 Deze problemen zijn op schoolleeftijd vastgesteld bij kinderen die zich op 3-jarige leeftijd normaal ontwikkelden.1, 2 Zoals Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), leerstoornis en Gilles de la Tourette …. waaronder tekortkomingen zoals onoplettendheid, verminderd leervermogen, gedragsproblemen en stoornissen in sociale vaardigheden, worden meestal gevonden en gediagnosticeerd na de schoolleeftijd. Daarom is het belangrijk om deze te vroeg geboren baby's na de schoolleeftijd te volgen.

Bovenstaande onderzoeken tonen aan dat er behoefte is aan een langere follow-up van premature baby's om hun NDO volledig te begrijpen. Voor zover wij weten, zijn er momenteel geen meldingen van NDO bij met anti-VEGF behandelde premature baby's ouder dan 5 jaar. Daarom stellen onderzoekers deze studie voor om hopelijk een beter begrip te krijgen van de veiligheid op lange termijn van anti-VEGF bij de behandeling van ROP.

Bestudeer doel

• Inzicht in de neurologische ontwikkelingsresultaten op lange termijn van intravitreale injectie van anti-VEGF in vergelijking met standaard laserbehandeling voor ROP bij te vroeg geboren baby's.
• Vergelijk de langetermijnuitkomsten voor neurologische ontwikkeling bij premature baby's met ROP behandeld met verschillende anti-VEGF-middelen (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analyse van de oculaire morfologische en functionele resultaten op lange termijn bij te vroeg geboren baby's met ROP met eerdere behandelingen.

Belang van de voorgestelde studie Vanwege de voordelen van anti-VEGF-behandelingen heeft het gebruik van IVI of anti-VEGF voor de behandeling van ROP aan populariteit gewonnen. VEGF speelt echter een belangrijke rol bij neurogenese bij embryo's en premature pasgeborenen, en IVI anti-VEGF bleek systemische onderdrukking van VEGF bij zuigelingen te hebben. Daarom zijn de neurologische ontwikkelingsresultaten van de met anti-VEGF behandelde te vroeg geboren baby's een punt van zorg en een zeer bediscussieerd onderwerp. van 1,52 ± 0,59 jaar na de geboorte (Fan et al., manuscript in indiening), blijven de langetermijnuitkomsten voor neurologische ontwikkeling na deze leeftijd onzeker. De voorgestelde prospectieve, longitudinale cohortstudie zou hopelijk de langetermijnveiligheidsprofielen van anti-VEGF met betrekking tot het gezichtsvermogen kunnen vaststellen en neurologische uitkomsten. Met deze kennis zouden de managementrichtlijnen in ROP kunnen veranderen en invloed kunnen hebben op miljoenen te vroeg geboren baby's met deze aandoening.