Analiza funkcji ocznych i neurorozwojowych w przypadku retinopatii wcześniaków

Retinopatia wcześniaków i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) Retinopatia wcześniaków (ROP) jest chorobą siatkówki u wcześniaków spowodowaną niedojrzałością naczyń siatkówki, charakteryzującą się niedotlenieniem siatkówki we wczesnym stadium i neowaskularyzacją w późnym stadium, prowadzącą do wyciągnięcia siatkówki i odwarstwienia siatkówki. 3, 4 Będąc jedną z głównych przyczyn ślepoty u dzieci, 5 szybkie rozpoznanie i leczenie ROP mają ogromne znaczenie. Leczenie ROP ma na celu zatrzymanie procesu neowaskularyzacji wywołanego podwyższonym wewnątrzgałkowym czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).6 Laserowa fotokoagulacja obwodowej, pozbawionej unaczynienia siatkówki pozostaje standardowym leczeniem ROP. Choć skuteczna, fotokoagulacja laserowa niszczy znaczną część siatkówki i wiąże się z węższym kątem komory przedniej 7, rozwojem krótkowzroczności 8 i zmniejszeniem pola widzenia. Nowa metoda leczenia polegająca na wstrzyknięciu do ciała szklistego (IVI) czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (anty-VEGF) w leczeniu pacjentów z ROP jest coraz częściej stosowana po tym, jak badanie Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) wykazało znaczącą korzyść ze wstrzyknięć bewacizumabu do ciała szklistego (IVB) w strefie I, stadium 3+ (tj. stadium 3 z chorobą dodatnią) ROP w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem laserowym.9 Zalety IVI anty-VEGF obejmują mniej czasochłonną procedurę, mniejsze ryzyko związane ze znieczuleniem ogólnym u wcześniaka z upośledzeniem fizycznym, 10-16 oraz potencjalnie mniejsze ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników w strefie 1 ROP.9, 17-19 Dla z tych powodów popularność zyskało stosowanie IVI lub anty-VEGF w leczeniu ROP.

Doszklistkowe wstrzyknięcie anty-VEGF w ROP Środki anty-VEGF w ROP obejmują bewacyzumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) i aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Każdy z nich ma inny efekt farmakokinetyczny, rozmiar cząsteczki, strukturę i okres półtrwania.8,9,20-23 Pegaptanib jest jednoniciowym nukleotydem, który wiąże się specyficznie z VEGF165 i był pierwszym inhibitorem VEGF zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD) w grudniu 2004 r.24,25 Obecnie jest on jednak rzadko stosowany w większości krajów, ponieważ wykazano, że lek ten jest mniej skuteczny niż inne związki anty-pan-VEGF.

Bewacyzumab jest humanizowanym mysim antyangiogennym przeciwciałem monoklonalnym, pierwotnie opracowanym do leczenia przerzutowego raka jelita grubego i stosowanym z dobrymi wynikami w leczeniu wielu retinopatii. Obecnie bewacyzumab jest najczęściej badaną doszklistkową terapią anty-VEGF w leczeniu ciężkiej ROP i wykazał obiecujące wyniki, szczególnie w ciężkich przypadkach choroby tylnej.9, 19, 26-28 Znacznie mniejszy fragment Fab humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, ranibizumab, został później zastosowany jako bezpieczniejsza opcja leczenia. Ranibizumab wiąże się ze wszystkimi izoformami VEGF-A i wykazał swoją skuteczność w leczeniu ROP typu 1.21 Jest szybko eliminowany z krwioobiegu ze względu na krótszy okres półtrwania, a zatem ma potencjał zmniejszenia toksyczności ogólnoustrojowej.29 Chociaż ranibizumab był włączany do coraz większej liczby badań w ostatnim roku, częstość nawrotów ROP po jego zastosowaniu różniła się nieco w poszczególnych badaniach.21, 30 Aflibercept jest „pułapką VEGF” – białkiem fuzyjnym, które wiąże VEGF-A z dużym powinowactwem. Został zatwierdzony przez FDA do leczenia neowaskularnego AMD w 2011 roku i jest jedyną terapią antyangiogenną, która hamuje VEGF-A i łożyskowy czynnik wzrostu.31 Do ciała szklistego podawanie afliberceptu powinno mieć silniejsze i dłuższe działanie kliniczne ze względu na jego wysokie powinowactwo wiązania i szacowany okres półtrwania wewnątrzgałkowego.32, 33 Chociaż żaden z tych leków nie został do tej pory zatwierdzony do stosowania wewnątrzgałkowego u dzieci, wielu badaczy oceniło stosowanie tych leków poza wskazaniami rejestracyjnymi u niemowląt z ROP. Bevacizumab i ranibizumab są częściej stosowanymi lekami, a dwa pozostałe są rzadziej stosowane w leczeniu ROP.

Ogólnoustrojowa supresja VEGF po doszklistkowym wstrzyknięciu leków anty-VEGF u dorosłych Ze względu na różnice strukturalne u dorosłych pacjentów zaobserwowano znacznie dłuższy okres półtrwania w ogólnoustrojach niż w przypadku ranibizumabu (odpowiednio 20 dni i 2 godziny dla bewacyzumabu i ranibizumabu). 0,29, 34 Ponadto odnotowano zmniejszenie średniego poziomu VEGF w osoczu o 42% u pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem 28 dni po podaniu bewacyzumabu w trzeciej comiesięcznej dawce dożylnej, w przeciwieństwie do braku zmian u pacjentów leczonych ranibizumabem. 35 W badaniu „Alternatywne metody leczenia hamujące VEGF w neowaskularyzacji naczyniówkowej związanej z wiekiem” (IVAN) 36 poziom VEGF w surowicy u pacjentów otrzymujących bewacyzumab był zmniejszony do około połowy poziomu u pacjentów otrzymujących ranibizumab.

Ogólnoustrojowa supresja VEGF po doszklistkowym wstrzyknięciu anty-VEGF u noworodków Farmakokinetyka IVB może być różna u noworodków i dorosłych.37, 38 W badaniu na zwierzętach podanie IVB we wczesnym wieku może skutkować większą ogólnoustrojową ekspozycją na bewacyzumab. 39 Sato i wsp. 37 stwierdzili, że ogólnoustrojowe poziomy VEGF były obniżone przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu 0,25 mg lub 0,5 mg IVB u pacjentów z ROP w stadium 3, 4 i 5. Kong i wsp. 40 wykazali, że poziomy VEGF w surowicy zmniejszyły się 2 dni po leczeniu 0,25 mg lub 0,625 mg IVB lub fotokoagulacji laserowej, a redukcje były bardziej znaczące w obu grupach leczonych IVB. Stwierdzili również, że klirens bewacyzumabu z krwiobiegu wcześniaków trwa co najmniej 2 miesiące po IVB.40 Nasze poprzednie badania wykazały ponadto, że poziomy VEGF u niemowląt z ROP typu 1 były znacząco obniżone do 12 tygodni po podaniu 0,625 mg IVB. 41-43 Jeśli chodzi o efekt ogólnoustrojowej supresji VEGF u noworodków otrzymujących ranibizumab do ciała szklistego (IVR), Zhou i wsp. 44 stwierdzili, że IVR obniża poziom VEGF w osoczu 1 dzień po wstrzyknięciu u niemowląt z ROP. Zjawisko to ustąpiło po 1 tygodniu od wstrzyknięcia. Doszli do wniosku, że IVR nie indukuje przedłużonej ogólnoustrojowej supresji VEGF. Niedawno Wu i wsp. 42 również donieśli, że IVR w przypadku ROP nie powodowało żadnej lub było ledwo wykrywalne zahamowanie ogólnoustrojowego VEGF w porównaniu z IVB.

Rola VEGF w wynikach neurorozwojowych noworodków VEGF odgrywa ważną rolę w neurogenezie zarodków i wcześniaków. We wcześniejszych doniesieniach wykazano, że blokowanie ekspresji VEGF-A upośledza unaczynienie mózgu45 i prowadzi do apoptozy neuronów w siatkówce.46 Ponadto wykazano, że czynniki indukowane niedotlenieniem, w tym VEGF, są niższe u wcześniaków w porównaniu do szczeniąt urodzonych w terminie, co zaproponowano jako częściowe wyjaśnienie opóźnienia rozwoju neurologicznego i zmniejszonego wzrostu kory mózgowej u wcześniaków.47 Od tego czasu neurogeneza może trwać nadal w trzecim trymestrze ciąży, 47 dalsza deprywacja VEGF w surowicy wcześniaków może mieć długoterminowy wpływ na rozwój ośrodkowego układu nerwowego i innych układów. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby zweryfikować te spekulacje, ponieważ leczenie anty-VEGF jest zwykle stosowane jednorazowo lub krótkoterminowo u tych pacjentów z ROP.

Wczesne wyniki neurorozwojowe u wcześniaków po leczeniu anty-VEGF Ponieważ VEGF odgrywa kluczową rolę w neurogenezie u zarodków i wcześniaków, konieczne jest zbadanie wpływu leczenia ROP anty-VEGF na rozwój neurologiczny, aby lepiej zrozumieć jego bezpieczeństwo u tych niemowląt. W prospektywnej, nieporównawczej serii przypadków przeprowadzonej przez Martínez-Castellanos i wsp. 48 niemowląt, które otrzymały IVB z powodu ROP, oceniano corocznie za pomocą standardowego Denver Developmental Screening Test II, a większość pacjentów wykazywała prawidłowe wyniki neurorozwojowe 5 lat po zastosowaniu IVB. Jednak badanie obejmowało stosunkowo niewielką liczbę pacjentów (18 oczu). Morin i wsp. 49 retrospektywnie porównali wyniki neurorozwojowe (NDO) 125 wcześniaków leczonych IVB (n=27) i ablacją laserową (n=98) w Skorygowany wiek 18 miesięcy, przy użyciu metody Bayley-III jako narzędzia oceny. Badanie wykazało większe prawdopodobieństwo poważnych zaburzeń neurorozwojowych u pacjentów otrzymujących IVB w porównaniu z ablacją laserową. Jednak zaburzenia neurorozwojowe w tym badaniu mogą nie być wiarygodnym wskaźnikiem NDO, ponieważ niektóre z uwzględnionych pozycji były wątpliwe.16 Nasze wcześniejsze badanie przeprowadzone przez Lien i wsp. 50 retrospektywnie porównywało NDO 61 wcześniaków leczonych wyłącznie IVB (n=12), samym leczeniem laserowym (n=33) oraz połączeniem leczenia laserem i IVB (n=16), z ocenami przeprowadzono w skorygowanym wieku 6, 12, 18 i 24 miesięcy, stosując system punktacji Bayley-II. Wyniki pokazały, że pacjenci leczeni samym leczeniem laserowym i samym IVB nie różnili się istotnie w rozwoju umysłowym i psychomotorycznym do 2 lat obserwacji. Niedawno Kennedy i in. opisali randomizowane badania prospektywne, które nie wykazały istotnych różnic między grupą IVB a grupą stosującą laseroterapię w wynikach Bayley-III w skorygowanym wieku 18-22 miesięcy. 51 Badanie obejmowało jednak stosunkowo niewielką liczbę pacjentów (łącznie 16 oczu), a zatem może mieć wystarczającą moc, aby zidentyfikować małe, ale ważne różnice. Niedawno nasze badanie wykazało, że średni wiek NDO w średnim wieku 1,52 ± 0,59 lat po urodzeniu był podobny między pacjentami z ROP, którzy nie wymagali leczenia, a pacjentami z ROP leczonymi IVB (Fan i wsp., manuskrypt przedłożony). Przy 128 pacjentach , jest to obecnie największa prospektywna seria przypadków, która dostarczyła nam mocniejszych dowodów dotyczących wpływu anty-VEGF na późniejsze NDO.

Późne wyniki neurorozwojowe u wcześniaków po leczeniu anty-VEGF Obecnie w większości badań opisano NDO u wcześniaków leczonych anty-VEGF przed ukończeniem 2. roku życia49-51, a tylko jedno badanie wykazało wyniki 5-letnie.48 Większość Badania nad NDO u dzieci urodzonych przedwcześnie wykorzystują Bayley-III do oceny wyników poznawczych przed 3 rokiem życia. Niestety, wartość wczesnych ocen funkcji poznawczych w przewidywaniu funkcjonowania poznawczego w wieku szkolnym i starszym jest wątpliwa.52 Wiele deficyty rozwojowe w zakresie funkcji poznawczych, rozwoju emocjonalnego i behawioralnego oraz funkcjonowania przystosowawczego społecznego mogą pojawić się w starszym wieku przy braku zaburzeń neurorozwojowych w okresie niemowlęcym.1, 53 Ponadto trudno jest dokładnie ocenić ciężkość mózgowego porażenia dziecięcego u niemowląt w wieku poniżej 2 lat, ponieważ rozwijają się ich zdolności motoryczne, a obecność lub brak hipertoniczności może zmieniać się w czasie. 54 Ponadto deficyty funkcji wzrokowo-ruchowych są powszechnie diagnozowane w starszym wieku, gdy upośledzone są takie zadania, jak kopiowanie, wypełnianie tablicy, przetwarzanie przestrzenne, pamięć wzrokowo-sekwencyjna i organizacja przestrzenna.1, 2, 55-58 Problemy te zaobserwowano w wieku szkolnym u dzieci, które rozwijały się normalnie w wieku 3 lat.1, 2 Takie jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia uczenia się i zespół Tourette’a…. które obejmowały braki, takie jak nieuwaga, zmniejszona zdolność uczenia się, problemy behawioralne i zaburzenia umiejętności społecznych, są zwykle wykrywane i diagnozowane po wieku szkolnym. Dlatego ważne będzie obserwowanie tych wcześniaków po wieku szkolnym.

Powyższe badania wskazują na potrzebę dłuższej obserwacji wcześniaków, aby w pełni zrozumieć ich NDO. Według naszej wiedzy obecnie nie ma doniesień o NDO u wcześniaków leczonych anty-VEGF w wieku powyżej 5 lat. Dlatego badacze proponują to badanie, aby lepiej zrozumieć długoterminowe bezpieczeństwo anty-VEGF w leczeniu ROP.

Cel badania

• Zrozumienie długoterminowych wyników neurorozwojowych doszklistkowego wstrzyknięcia anty-VEGF w porównaniu ze standardowym leczeniem laserowym ROP u wcześniaków.
• Porównanie odległych wyników neurorozwojowych wcześniaków z ROP leczonych różnymi lekami anty-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analiza długoterminowych wyników morfologicznych i czynnościowych oka u wcześniaków z ROP po wcześniejszym leczeniu.

Znaczenie proponowanego badania Ze względu na zalety terapii anty-VEGF stosowanie IVI anty-VEGF w leczeniu ROP zyskało na popularności. Jednak VEGF odgrywa ważną rolę w neurogenezie u zarodków i wcześniaków, a wykazano, że IVI anty-VEGF ma ogólnoustrojową supresję VEGF u niemowląt. Dlatego wyniki neurorozwojowe wcześniaków leczonych preparatami anty-VEGF budzą niepokój i są przedmiotem wielu dyskusji. Chociaż nasze aktualne dane wykazały, że nie było różnic w wynikach rozwoju wewnętrznego między pacjentami z ROP, którzy otrzymali leczenie IVB, a pacjentami z ROP, którzy nie wymagali leczenia w średnim wieku 1,52 ± 0,59 lat po urodzeniu (Fan i wsp., rękopis przedłożony), długoterminowe wyniki neurorozwojowe poza tym wiekiem pozostają niepewne. Proponowane prospektywne, podłużne badanie kohortowe mogłoby, miejmy nadzieję, ustalić długoterminowe profile bezpieczeństwa anty-VEGF dotyczące wzroku i wyniki neurorozwojowe. Dzięki tej wiedzy wytyczne dotyczące postępowania w RPO mogłyby ulec zmianie i wpłynąć na miliony wcześniaków z tą chorobą.