Analys av okulär och neurodevelopmental funktion för retinopati av prematuritet

Prematuritetsretinopati och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) Prematuritetsretinopati (ROP) är en näthinnesjukdom hos prematura spädbarn på grund av omogna kärl i näthinnan, kännetecknad av retinal hypoxi i tidigt skede och neovaskularisering i sent skede som leder till näthinnetraktion och näthinneavlossning. 3, 4 Eftersom det är en av de främsta orsakerna till barnblindhet5, är snabb diagnos och behandling av ROP av största vikt. Behandlingen av ROP syftar till att stoppa neovaskulariseringsprocessen som drivs av förhöjd intraokulär vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF).6 Laserfotokoagulation av perifer avaskulär näthinna är fortfarande standardbehandlingen av ROP. Även om laserfotokoagulationen är effektiv förstör den en ansenlig del av näthinnan och är förknippad med den smalare främre kammarvinkeln,7 utveckling av närsynthet8 och minskning av synfältet. En ny behandlingsmetod som använder intravitreal injektion (IVI) av antivaskulär endoteltillväxtfaktor (anti-VEGF) för att behandla ROP-patienter har använts alltmer efter att studien Bevacizumab Eliminates the Angiogene Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) visade en signifikant fördel med intravitreala injektioner av bevacizumab (IVB) för zon I steg 3+ (dvs. steg 3 med plus sjukdom) ROP jämfört med konventionell laserbehandling.9 Fördelarna med IVI av anti-VEGF inkluderar en mindre tidskrävande procedur, färre risker från generell anestesi hos en fysiskt kompromitterad för tidigt född nyfödd,10-16 och en potentiellt lägre chans för ogynnsamma resultat i zon 1 ROP.9, 17-19 För dessa skäl har användningen av IVI av anti-VEGF för behandling av ROP vunnit i popularitet.

Intravitreal injektion av anti-VEGF för ROP Anti-VEGF-medel för ROP inkluderar bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) och aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Var och en av dem har olika farmakokinetiska effekter, molekylstorlekar, strukturer och halveringstider.8, 9, 20-23 Pegaptanib är en enkelsträngad nukleotid som binder specifikt VEGF165 och det var den första VEGF-hämmaren som godkändes av United States Food and Drug Administration (FDA) för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) i december 2004.24, 25 Men det används sällan i de flesta länder nu eftersom detta läkemedel har visat sig vara mindre effektivt än de andra anti-pan-VEGF-föreningarna.

Bevacizumab är en humaniserad murin antiangiogen monoklonal antikropp, ursprungligen utvecklad för behandling av metastaserad kolorektal cancer och används med goda resultat vid behandling av många retinopatier. För närvarande är bevacizumab den vanligast studerade intravitreala anti-VEGF-terapin för behandling av svår ROP och har visat lovande resultat, särskilt i allvarliga fall av posterior sjukdom.9, 19, 26-28 Ett mycket mindre humaniserat monoklonalt antikropp Fab-fragment, ranibizumab, användes senare i syfte att vara ett säkrare behandlingsalternativ. Ranibizumab binder till alla VEGF-A isoformer och har visat sin effektivitet vid behandling av typ 1 ROP.21 Det elimineras snabbt från blodomloppet på grund av dess kortare halveringstid och har således potentialen för minskad systemisk toxicitet.29Även om ranibizumab har inkluderats i ett ökande antal studier under det senaste året, frekvensen av ROP-recidiv efter användning har varierat något mellan olika studier.21, 30 Aflibercept är en "VEGF-fälla" - ett fusionsprotein som binder VEGF-A med hög affinitet. Det är godkänt av FDA för behandling av neovaskulär AMD 2011 och det är den enda anti-angiogene terapi som hämmar VEGF-A och placenta tillväxtfaktor.31Intravitreal administrering av aflibercept bör ha en mer potent och förlängd klinisk effekt på grund av dess höga bindningsaffinitet och beräknade intraokulära halveringstid.32, 33 Även om inget av dessa läkemedel hittills har godkänts för intraokulär användning hos barn, har många utredare utvärderat off-label användningen av dessa medel hos spädbarn med ROP. Bevacizumab och ranibizumab är de vanligaste medlen och de andra två används mindre frekvent för behandling av ROP.

Systemisk VEGF-suppression efter intravitreal injektion av anti-VEGF hos vuxna På grund av strukturella skillnader har en mycket längre systemisk halveringstid noterats för bevacizumab än för ranibizumab hos vuxna patienter (20 dagar mot 2 timmar för bevacizumab respektive ranibizumab). .29, 34 Dessutom har medianplasmanivån av VEGF noterats vara sänkt med 42 % hos patienter med åldersrelaterad makuladegeneration 28 dagar efter att de fått den tredje månatliga IVI av bevacizumab, i motsats till inga förändringar hos patienter som behandlats med ranibizumab.35 I studien "alternativa behandlingar för att hämma VEGF vid åldersrelaterad koroidal neovaskularisering" (IVAN)36 undertrycktes serumnivån av VEGF hos patienter som fick bevacizumab till ungefär hälften av den hos patienter som fick ranibizumab.

Systemisk VEGF-suppression efter intravitreal injektion av anti-VEGF hos nyfödda Farmakokinetiken för IVB kan vara olika mellan nyfödda och vuxna.37, 38I en djurstudie kunde IVB i tidig ålder resultera i mer systemisk exponering för bevacizumab.39Sato et al.37 fann att systemiska VEGF-nivåer var sänkta i minst 2 veckor efter administrering av antingen 0,25 mg eller 0,5 mg IVB hos patienter med steg 3, 4 och 5 ROP. Kong et al.40 visade att serumfria VEGF-nivåer minskade 2 dagar efter behandling med antingen 0,25 mg eller 0,625 mg IVB eller laserfotokoagulation, och minskningarna var mer signifikanta i båda IVB-behandlade grupperna. De fann också att clearance av bevacizumab från blodomloppet hos för tidigt födda barn tar minst 2 månader efter IVB.40 Våra tidigare studier hade vidare visat att VEGF-nivåerna hos typ 1 ROP-spädbarn minskade signifikant upp till 12 veckor efter administrering av 0,625 mg IVB. 41-43 När det gäller effekten av systemisk VEGF-dämpning hos nyfödda som får intravitreal injektion av ranibizumab (IVR), fann Zhou et al.44 att IVR minskade plasma-VEGF-nivåerna 1 dag efter injektion hos spädbarn med ROP. Detta fenomen försvann 1 vecka efter injektionen. De drog slutsatsen att IVR inte inducerade förlängd systemisk VEGF-suppression. Nyligen rapporterade Wu et al.42 också att IVR för ROP resulterade i ingen eller knappt upptäckt suppression av systemisk VEGF, jämfört med IVB.

VEGF:s roll i neuroutvecklingsresultat hos nyfödda VEGF spelar en viktig roll i neurogenes hos embryon och prematura nyfödda. I tidigare rapporter har blockering av VEGF-A-uttryck visats försämra hjärnans vaskularisering45 och leda till neuronapoptos i näthinnan.46 Dessutom har hypoxiinducerade faktorer, inklusive VEGF, visats vara lägre hos prematura ungar jämfört med fullgångna ungar, och detta har föreslagits för att delvis förklara den neuroutvecklingsförseningen och minskade tillväxten av hjärnbarken hos för tidigt födda barn.47Sedan neurogenes kan fortsätta under tredje trimestern,47 ytterligare avsaknad av serum VEGF hos prematura barn kan ha långtidseffekter på utvecklingen av det centrala nervsystemet och andra system. Mer forskning behövs dock för att verifiera dessa spekulationer eftersom anti-VEGF-behandlingar vanligtvis används en gång eller kortvarigt hos dessa ROP-patienter.

Tidiga neuroutvecklingsresultat hos för tidigt födda patienter efter anti-VEGF-behandling Eftersom VEGF spelar en nyckelroll i neurogenes hos embryon och prematura nyfödda, behövs undersökning av effekten av anti-VEGF-behandling för ROP på neuroutvecklingen för att bättre förstå dess säkerhet på dessa spädbarn. I en prospektiv icke-jämförande fallserie av Martínez-Castellanos et al., utvärderades 48 spädbarn som fick IVB för ROP årligen med det standardiserade Denver Developmental Screening Test II, och majoriteten av patienterna visade normala neuroutvecklingspoäng 5 år efter användning av IVB. Studien inkluderade dock ett relativt litet antal patienter (18 ögon). Morin et al.49 jämförde retrospektivt de neurodevelopmental outcomes (NDO) hos 125 för tidigt födda barn som behandlats med IVB (n=27) och laserablation (n=98) kl. 18 månaders korrigerad ålder, med Bayley-III som bedömningsverktyg. Studien visade högre odds för allvarliga neuroutvecklingsstörningar hos patienter som fick IVB jämfört med laserablation. Emellertid är de neuroutvecklingsstörningar i den studien kanske inte en tillförlitlig indikator för NDO, eftersom vissa av de inkluderade punkterna var tveksamma.16 Vår tidigare studie av Lien et al.50 jämförde retrospektivt NDO för 61 för tidigt födda barn som behandlats med endast IVB (n=12), endast laserbehandling (n=33) och kombination av laser- och IVB-behandling (n=16), med bedömningar utförs vid den korrigerade åldern 6, 12, 18 och 24 månader med hjälp av Bayley-II-poängsystemet. Resultaten visade att patienter som behandlats med enbart laserbehandling och endast IVB inte skiljde sig signifikant i mental eller psykomotorisk utveckling upp till 2 års uppföljning. Nyligen har Kennedy et al. rapporterade en randomiserad prospektiv studie som inte visade några signifikanta skillnader mellan IVB-grupp och lasergrupp i Bayley-III-poängen vid den korrigerade åldern 18-22 månader.51 Studien inkluderade dock ett relativt litet antal patienter (totalt 16 ögon) och kanske inte vara tillräckligt kraftfull för att identifiera små men viktiga skillnader. På senare tid fann vår studie att NDO vid medelåldern 1,52 ± 0,59 år efter födseln var likartad mellan ROP-patienter som inte behövde behandling och ROP-patienter med IVB-behandling (Fan et al., manuskript i inlämnandet). Med 128 patienter , det är den nuvarande största potentiella fallserien, som erbjöd oss ​​starkare bevis angående effekten av anti-VEGF på senare NDO.

Sen neuroutvecklingsresultat hos för tidigt födda patienter efter anti-VEGF-behandling. För närvarande rapporterade de flesta studier NDO hos anti-VEGF-behandlade prematura spädbarn före 2 års ålder, 49-51 och endast en studie rapporterade 5-årsresultat.48De flesta studier på NDO hos barn födda för tidigt använder Bayley-III för bedömning av kognitiva resultat före 3 års ålder. Tyvärr är värdet av tidiga bedömningar av kognition för att förutsäga kognitiv funktion i skolåldern och äldre tveksamt.52Många utvecklingsstörningar i kognition, känslomässig och beteendemässig utveckling och social adaptiv funktion kan uppstå vid högre åldrar i frånvaro av neuroutvecklingsstörning i småbarnsåldern.1, 53 Dessutom är svårighetsgraden av cerebral pares svår att exakt bedöma hos spädbarn yngre än 2 år, eftersom deras motoriska färdigheter utvecklas, kan närvaron/frånvaron av hypertonicitet förändras över tiden.54 Dessutom diagnostiseras visuomotorisk funktionsbrist ofta i äldre åldrar, när sådana uppgifter som kopiering, färdigställande av pegboard, rumslig bearbetning, visusekventiellt minne och rumslig organisation påverkas.1, 2, 55-58 Dessa problem har noterats i skolåldern hos barn som hade normal utveckling vid 3 års ålder.1, 2Som Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), inlärningsstörning och Tourette …. som inkluderade brister som ouppmärksamhet, nedsatt inlärningsförmåga, beteendeproblem och störningar i sociala färdigheter brukar hittas och diagnostiseras efter skolåldern. Därför blir det viktigt att följa dessa för tidigt födda barn efter skolåldern.

Ovanstående studier visar ett behov av längre uppföljning av för tidigt födda barn för att fullt ut förstå deras NDO. Såvitt vi vet finns det för närvarande inga rapporter om NDO hos anti-VEGF-behandlade prematura spädbarn efter 5 års ålder. Därför föreslår utredare denna studie förhoppningsvis för att få en bättre förståelse av den långsiktiga säkerheten för anti-VEGF vid behandling av ROP.

Studiemål

• Förstå de långsiktiga neuroutvecklingsresultaten av intravitreal injektion av anti-VEGF jämfört med standard laserbehandling för ROP hos för tidigt födda barn.
• Jämför de långsiktiga neuroutvecklingsresultaten hos för tidigt födda barn med ROP som behandlats med olika anti-VEGF-medel (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analysera de långsiktiga okulära morfologiska och funktionella resultaten hos för tidigt födda barn med ROP med tidigare behandlingar.

Vikten av den föreslagna studien På grund av fördelarna med anti-VEGF-behandlingar har användningen av IVI av anti-VEGF för behandling av ROP blivit populär. Emellertid spelar VEGF en viktig roll i neurogenes hos embryon och prematura nyfödda, och IVI anti-VEGF visades ha systemisk suppression av VEGF hos spädbarn. Därför är de neuroutvecklingsmässiga resultaten av anti-VEGF-behandlade för tidigt födda barn oroande och ett mycket omdiskuterat ämne. Även om våra nuvarande data visade att det inte fanns någon skillnad i interna utvecklingsresultat mellan ROP-patienter som fick IVB-behandling och ROP-patienter som inte behövde behandling vid medelåldern av 1,52 ± 0,59 år efter födseln (Fan et al., inlämnat manuskript), är det långsiktiga neuroutvecklingsresultatet efter denna ålder osäkra. Den föreslagna prospektiva, longitudinella kohortstudien skulle förhoppningsvis kunna fastställa de långsiktiga säkerhetsprofilerna för anti-VEGF när det gäller syn och neuroutvecklingsresultat. Med denna kunskap kan ledningsriktlinjerna i ROP förändras och ha inflytande på miljontals för tidigt födda barn med detta tillstånd.