Analisi della funzione oculare e del neurosviluppo per la retinopatia del prematuro

Retinopatia del prematuro e fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) La retinopatia del prematuro (ROP) è una malattia della retina nei neonati pretermine dovuta all'immaturità dei vasi retinici, caratterizzata da ipossia retinica nella fase iniziale e neovascolarizzazione nella fase avanzata che porta alla trazione e al distacco della retina. 3, 4 Essendo una delle cause primarie di cecità infantile,5 la tempestiva diagnosi e il trattamento della ROP sono di fondamentale importanza. Il trattamento della ROP mira ad arrestare il processo di neovascolarizzazione guidato da un elevato fattore di crescita dell'endotelio vascolare intraoculare (VEGF).6 La fotocoagulazione laser della retina avascolare periferica rimane il trattamento standard della ROP. Sebbene efficace, la fotocoagulazione laser distrugge una parte considerevole della retina ed è associata all'angolo della camera anteriore più stretto,7 allo sviluppo della miopia8 e alla riduzione del campo visivo. Una nuova modalità di trattamento che utilizza l'iniezione intravitreale (IVI) di anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) per trattare i pazienti con ROP è stata sempre più utilizzata dopo che lo studio Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) ha mostrato un significativo beneficio delle iniezioni intravitreali di bevacizumab (IVB) per la zona I stadio 3+ (cioè stadio 3 con malattia positiva) rispetto al trattamento laser convenzionale.9 I vantaggi dell'IVI dell'anti-VEGF includono una procedura meno dispendiosa in termini di tempo, minori rischi derivanti dall'anestesia generale in un neonato prematuro fisicamente compromesso,10-16 e una possibilità potenzialmente inferiore di esiti sfavorevoli nella zona 1 ROP.9, 17-19 Per Per questi motivi, l'uso di IVI anti-VEGF per il trattamento della ROP ha guadagnato popolarità.

Iniezione intravitreale di anti-VEGF per ROP Gli agenti anti-VEGF per ROP includono bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) e aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Ciascuno di essi ha effetti farmacocinetici, dimensioni molecolari, strutture ed emivite diversi.8, 9, 20-23 Pegaptanib è un nucleotide a filamento singolo che si lega specificamente al VEGF165 ed è stato il primo inibitore del VEGF approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti (FDA) per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare legata all'età (AMD) nel dicembre 2004.24, 25 Tuttavia, è usato raramente nella maggior parte dei paesi ora perché questo farmaco si è dimostrato meno efficace degli altri composti anti-pan-VEGF.

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale antiangiogenico murino umanizzato, originariamente sviluppato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico e utilizzato con buoni risultati nel trattamento di molte retinopatie. Attualmente, il bevacizumab è la terapia anti-VEGF intravitreale più comunemente studiata per il trattamento della ROP grave e ha dimostrato risultati promettenti, in particolare nei casi gravi di malattia posteriore.9, 19, 26-28 Un frammento Fab di anticorpo monoclonale umanizzato molto più piccolo, ranibizumab è stato successivamente utilizzato con l'obiettivo di essere un'opzione terapeutica più sicura. Il ranibizumab si lega a tutte le isoforme del VEGF-A e ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento della ROP di tipo 1.21 Viene rapidamente eliminato dal flusso sanguigno a causa della sua breve emivita e quindi ha il potenziale di una ridotta tossicità sistemica.29 Sebbene ranibizumab è stato incluso in un numero crescente di studi negli ultimi anni, il tasso di recidiva di ROP dopo il suo utilizzo è leggermente variato tra i diversi studi.21, 30 Aflibercept è una "trappola per VEGF", una proteina di fusione che lega il VEGF-A con elevata affinità. È stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'AMD neovascolare nel 2011 ed è l'unica terapia anti-angiogenica che inibisce il VEGF-A e il fattore di crescita placentare.31 Intravitreale la somministrazione di aflibercept dovrebbe avere un'azione clinica più potente e prolungata a causa della sua elevata affinità di legame e dell'emivita intraoculare stimata.32, 33 Sebbene nessuno di questi farmaci sia stato finora approvato per l'uso intraoculare nei bambini, molti ricercatori hanno valutato l'uso off-label di questi agenti nei neonati con ROP. Bevacizumab e ranibizumab sono gli agenti più comunemente usati e gli altri due sono usati meno frequentemente per il trattamento della ROP.

Soppressione sistemica del VEGF dopo iniezione intravitreale di anti-VEGF negli adulti A causa delle differenze strutturali, è stata osservata un'emivita sistemica molto più lunga con bevacizumab rispetto a quella con ranibizumab nei pazienti adulti (rispettivamente 20 giorni vs. 2 ore per bevacizumab e ranibizumab) .29, 34 Inoltre, è stato osservato che il livello plasmatico mediano di VEGF è ridotto del 42% nei pazienti con degenerazione maculare senile 28 giorni dopo aver ricevuto la terza IVI mensile di bevacizumab, in contrasto con nessun cambiamento nei pazienti trattati con ranibizumab.35 Nello studio "Trattamenti alternativi per inibire il VEGF nella neovascolarizzazione coroidale legata all'età" (IVAN),36 il livello sierico di VEGF nei pazienti trattati con bevacizumab è stato soppresso a circa la metà di quello nei pazienti trattati con ranibizumab.

Soppressione sistemica del VEGF dopo iniezione intravitreale di anti-VEGF nei neonati La farmacocinetica dell'IVB può essere diversa tra neonati e adulti.37, 38In uno studio su animali, l'IVB in tenera età potrebbe comportare una maggiore esposizione sistemica al bevacizumab.39Sato et al.37 hanno rilevato che i livelli sistemici di VEGF erano depressi per almeno 2 settimane dopo la somministrazione di 0,25 mg o 0,5 mg di IVB in pazienti con ROP di stadio 3, 4 e 5. Kong et al.40 hanno dimostrato che i livelli sierici di VEGF libero diminuivano 2 giorni dopo il trattamento con 0,25 mg o 0,625 mg di IVB o fotocoagulazione laser e le riduzioni erano più significative in entrambi i gruppi trattati con IVB. Hanno anche scoperto che l'eliminazione del bevacizumab dal flusso sanguigno nei neonati prematuri richiede almeno 2 mesi dopo l'IVB.40 I nostri studi precedenti avevano inoltre dimostrato che i livelli di VEGF nei neonati ROP di tipo 1 erano significativamente ridotti fino a 12 settimane dopo la somministrazione di 0,625 mg di IVB. 41-43 Per quanto riguarda l'effetto della soppressione sistemica del VEGF nei neonati che ricevono l'iniezione intravitreale di ranibizumab (IVR), Zhou et al.44 hanno scoperto che l'IVR ha ridotto i livelli plasmatici di VEGF 1 giorno dopo l'iniezione nei neonati con ROP. Questo fenomeno è scomparso 1 settimana dopo l'iniezione. Hanno concluso che l'IVR non ha indotto una prolungata soppressione sistemica del VEGF. Recentemente, Wu et al.42 hanno anche riferito che l'IVR per la ROP ha provocato una soppressione del VEGF sistemico assente o appena rilevata, rispetto all'IVB.

Ruolo del VEGF negli esiti dello sviluppo neurologico dei neonati Il VEGF svolge un ruolo importante nella neurogenesi negli embrioni e nei neonati prematuri. In rapporti precedenti, è stato dimostrato che il blocco dell'espressione di VEGF-A compromette la vascolarizzazione cerebrale45 e porta all'apoptosi dei neuroni nella retina.46 Inoltre, è stato dimostrato che i fattori indotti dall'ipossia, incluso il VEGF, sono inferiori nei cuccioli pretermine rispetto ai cuccioli a termine, e questo è stato proposto per spiegare parzialmente il ritardo dello sviluppo neurologico e la ridotta crescita della corteccia cerebrale nei neonati prematuri.47 Da allora la neurogenesi può continuare nel terzo trimestre,47 un'ulteriore privazione del VEGF sierico nei neonati prematuri può avere effetti a lungo termine sullo sviluppo del sistema nervoso centrale e di altri sistemi. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per verificare queste speculazioni perché i trattamenti anti-VEGF sono solitamente usati per una volta o per un breve periodo in questi pazienti ROP.

Risultati precoci sullo sviluppo neurologico nei pazienti prematuri dopo il trattamento anti-VEGF Poiché il VEGF svolge un ruolo chiave nella neurogenesi negli embrioni e nei neonati pretermine, è necessario indagare sull'impatto del trattamento anti-VEGF per la ROP sullo sviluppo neurologico per una migliore comprensione della sua sicurezza su questi bambini. In una serie di casi prospettici non comparativi di Martínez-Castellanos et al.,48 i neonati che hanno ricevuto IVB per ROP sono stati valutati annualmente utilizzando il Denver Developmental Screening Test II standardizzato e la maggior parte dei pazienti ha mostrato punteggi di sviluppo neurologico normali 5 anni dopo l'uso di IVB. Tuttavia, lo studio ha incluso un numero relativamente piccolo di pazienti (18 occhi). Morin et al.49 hanno confrontato retrospettivamente gli esiti dello sviluppo neurologico (NDO) di 125 neonati prematuri trattati con IVB (n=27) e ablazione laser (n=98) a Età corretta di 18 mesi, utilizzando Bayley-III come strumento di valutazione. Lo studio ha mostrato maggiori probabilità di gravi disabilità dello sviluppo neurologico nei pazienti trattati con IVB rispetto all'ablazione laser. Tuttavia, le disabilità dello sviluppo neurologico in quello studio potrebbero non essere un indicatore affidabile per NDO, poiché alcuni degli elementi inclusi erano discutibili.16 Il nostro precedente studio di Lien et al.50 ha confrontato retrospettivamente l'NDO di 61 neonati pretermine trattati solo con IVB (n=12), solo trattamento laser (n=33) e combinazione di trattamento laser e IVB (n=16), con valutazioni eseguito all'età corretta di 6, 12, 18 e 24 mesi utilizzando il sistema di punteggio Bayley-II. I risultati hanno mostrato che i pazienti trattati con il solo trattamento laser e con il solo IVB non differivano significativamente nello sviluppo mentale o psicomotorio fino a 2 anni di follow-up. Recentemente, Kennedy et al. riportato uno studio prospettico randomizzato che non mostra differenze significative tra il gruppo IVB e il gruppo laser nei punteggi Bayley-III all'età corretta di 18-22 mesi.51 Tuttavia, lo studio ha incluso un numero relativamente piccolo di pazienti (16 occhi in totale) e quindi potrebbe non essere abbastanza potente da identificare piccole ma importanti differenze. Più recentemente, il nostro studio ha rilevato che l'NDO all'età media di 1,52 ± 0,59 anni dopo la nascita era simile tra i pazienti ROP che non necessitavano di trattamento e i pazienti ROP con trattamento IVB (Fan et al., manoscritto in presentazione). Con 128 pazienti , è l'attuale più grande serie di casi prospettici, che ci ha offerto una prova più forte per quanto riguarda l'effetto dell'anti-VEGF sul successivo NDO.

Esiti tardivi dello sviluppo neurologico in pazienti prematuri dopo il trattamento con anti-VEGF Attualmente, la maggior parte degli studi ha riportato NDO in neonati prematuri trattati con anti-VEGF prima dei 2 anni di età,49-51 e solo uno studio ha riportato esiti a 5 anni.48La maggior parte gli studi sull'NDO nei bambini nati prematuramente utilizzano il Bayley-III per la valutazione degli esiti cognitivi prima dei 3 anni di età. Sfortunatamente, il valore delle prime valutazioni della cognizione nel predire il funzionamento cognitivo in età scolare e oltre è discutibile.52 Molti deficit evolutivi nella cognizione, nello sviluppo emotivo e comportamentale e nel funzionamento adattivo sociale possono emergere in età avanzata in assenza di compromissione dello sviluppo neurologico nell'infanzia.1, 53 Inoltre, la gravità della paralisi cerebrale è difficile da valutare con precisione nei bambini di età inferiore ai 2 anni, poiché le loro capacità motorie si stanno sviluppando, la presenza/assenza di ipertonicità può cambiare nel tempo.54 Inoltre, il deficit della funzione visuomotoria viene comunemente diagnosticato in età avanzata, quando sono interessati compiti come la copiatura, il completamento del pannello forato, l'elaborazione spaziale, la memoria visuo-sequenziale e l'organizzazione spaziale.1, 2, 55-58 Questi problemi sono stati notati in età scolare in bambini che avevano uno sviluppo normale a 3 anni di età. che includevano carenze come disattenzione, ridotta capacità di apprendimento, problemi comportamentali e disturbi delle abilità sociali vengono solitamente riscontrate e diagnosticate dopo l'età scolare. Pertanto, sarà importante seguire questi neonati prematuri dopo l'età scolare.

Gli studi di cui sopra dimostrano la necessità di un follow-up più lungo dei neonati pretermine per comprendere appieno il loro NDO. A nostra conoscenza, attualmente non ci sono segnalazioni di NDO in neonati prematuri trattati con anti-VEGF oltre i 5 anni di età. Pertanto, i ricercatori propongono questo studio nella speranza di avere una migliore comprensione della sicurezza a lungo termine dell'anti-VEGF nel trattamento della ROP.

Scopo dello studio

• Comprensione degli esiti dello sviluppo neurologico a lungo termine dell'iniezione intravitreale di anti-VEGF rispetto al trattamento laser standard per la ROP nei neonati prematuri.
• Confronta gli esiti dello sviluppo neurologico a lungo termine nei neonati prematuri con ROP trattati con diversi agenti anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analisi degli esiti morfologici e funzionali oculari a lungo termine nei neonati prematuri con ROP con trattamenti precedenti.

Importanza dello studio proposto A causa dei vantaggi dei trattamenti anti-VEGF, l'uso di IVI di anti-VEGF per il trattamento della ROP ha guadagnato popolarità. Tuttavia, il VEGF svolge un ruolo importante nella neurogenesi negli embrioni e nei neonati pretermine, ed è stato dimostrato che IVI anti-VEGF ha una soppressione sistemica del VEGF nei neonati. Pertanto, gli esiti sullo sviluppo neurologico dei neonati prematuri trattati con anti-VEGF sono motivo di preoccupazione e un argomento molto dibattuto. Sebbene i nostri dati attuali mostrino che non vi erano differenze negli esiti dello sviluppo neurologico tra i pazienti ROP che hanno ricevuto il trattamento IVB e i pazienti ROP che non hanno richiesto il trattamento all'età media di 1,52 ± 0,59 anni dopo la nascita (Fan et al., manoscritto in presentazione), i risultati dello sviluppo neurologico a lungo termine oltre questa età rimangono incerti. e gli esiti dello sviluppo neurologico. Con questa conoscenza, le linee guida di gestione in ROP potrebbero cambiare e influenzare milioni di bambini pretermine con questa condizione.