早产儿视网膜病变的眼神经发育功能分析

早产儿视网膜病变与血管内皮生长因子(VEGF) 早产儿视网膜病变(ROP)是由于视网膜血管不成熟导致的早产儿视网膜病变，其特征是早期视网膜缺氧，晚期新生血管形成，导致视网膜牵拉和视网膜脱离。 3, 4 作为儿童失明的主要原因之一，ROP 的及时诊断和治疗至关重要。 ROP 的治疗旨在阻止由升高的眼内血管内皮生长因子 (VEGF) 驱动的新生血管形成过程。6 周围无血管视网膜的激光光凝术仍然是 ROP 的标准治疗方法。 激光光凝术虽然有效，但会破坏相当大一部分视网膜，并与前房角变窄 7、近视发展 8 和视野缩小有关。 在贝伐珠单抗消除早产儿视网膜病变的血管生成威胁 (BEAT-ROP) 研究显示显着的显着效果后，越来越多地使用玻璃体内注射 (IVI) 抗血管内皮生长因子 (抗 VEGF) 治疗 ROP 患者的新治疗方式与传统激光治疗相比，玻璃体内注射贝伐珠单抗 (IVB) 对 I 区 3+ 期（即 3 期伴有病变）ROP 的益处。 9 抗 VEGF 的 IVI 的优点包括耗时更少的程序、身体受损的早产新生儿全身麻醉的风险更小，10-16 以及 1 区不良结果的潜在可能性更低 ROP.9, 17-19 对于由于这些原因，使用抗 VEGF 的 IVI 治疗 ROP 越来越受欢迎。

用于 ROP 的抗 VEGF 玻璃体内注射用于 ROP 的抗 VEGF 药物包括贝伐单抗（Avastin；Genentech Inc.，South San Francisco，CA，USA），ranibizumab（Lucentis；Genentech Inc.，South San Francisco，CA，USA），pegaptanib （Macugen；Eyetech Inc.，美国新泽西州 Cedar Knolls）和阿柏西普（Eylea；Regeneron Pharmaceuticals，美国纽约州塔里敦）。 它们各自具有不同的药代动力学效应、分子大小、结构和半衰期。 8, 9, 20-23 Pegaptanib 是一种单链核苷酸，可特异性结合 VEGF165，它是美国食品和药物管理局批准的第一个 VEGF 抑制剂(FDA) 用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性 (AMD)，2004 年 12 月 24 日，25 但是，由于该药物被证明不如其他抗泛 VEGF 化合物有效，因此现在在大多数国家很少使用。

贝伐珠单抗是一种人源化鼠类抗血管生成单克隆抗体，最初是为治疗转移性结直肠癌而开发的，在治疗多种视网膜病变方面取得了良好的效果。 目前，贝伐珠单抗是治疗严重 ROP 的最常研究的玻璃体内抗 VEGF 疗法，并已证明有希望的结果，特别是在严重的后部疾病病例中。 9， 19, 26-28 雷珠单抗是一种更小的人源化单克隆抗体 Fab 片段，后来被用于成为更安全的治疗选择。 Ranibizumab 与所有 VEGF-A 亚型结合，并已证明其在治疗 1 型 ROP 方面的疗效。21 由于其半衰期较短，它会迅速从血流中消除，因此具有降低全身毒性的潜力。 29 虽然 近年来，雷珠单抗被纳入越来越多的研究中，但不同研究之间使用雷珠单抗后的 ROP 复发率有所不同。 21， 30 阿柏西普是一个“VEGF 陷阱”——一种以高亲和力结合 VEGF-A 的融合蛋白。 2011年获FDA批准用于治疗新生血管性AMD，是唯一一种抑制VEGF-A和胎盘生长因子的抗血管生成疗法。31玻璃体内注射 阿柏西普的给药应具有更有效和更持久的临床作用，因为它具有高结合亲和力和估计的眼内半衰期。 32， 33 尽管迄今为止，这些药物中没有一种被批准用于儿童的眼内使用，但许多研究人员已经评估了这些药物在 ROP 婴儿中的超说明书使用情况。 Bevacizumab 和 ranibizumab 是更常用的药物，另外两种药物较少用于治疗 ROP。

成人玻璃体内注射抗 VEGF 后的全身 VEGF 抑制 由于结构差异，贝伐珠单抗在成年患者中的全身半衰期比雷珠单抗长得多（贝伐珠单抗和雷珠单抗分别为 20 天和 2 小时） .29, 34 此外，年龄相关性黄斑变性患者的 VEGF 中位血浆水平在接受贝伐珠单抗的第三个月 IVI 后 28 天降低了 42%，而接受雷珠单抗治疗的患者则没有变化。 35 在“年龄相关性脉络膜新生血管形成中抑制 VEGF 的替代疗法”(IVAN) 研究中，36 接受贝伐珠单抗治疗的患者血清 VEGF 水平被抑制至接受雷珠单抗治疗患者的一半左右。

新生儿玻璃体内注射抗 VEGF 后的全身 VEGF 抑制新生儿和成人之间 IVB 的药代动力学可能不同。 37， 38 在一项动物研究中，早期的 IVB 可能导致更多的全身贝伐珠单抗暴露。 39Sato 等人 37 发现，在第 3、4 和 5 期 ROP 患者中，在给予 0.25 mg 或 0.5 mg IVB 后，全身 VEGF 水平至少降低了 2 周。 Kong 等人 40 证明，在 0.25 mg 或 0.625 mg IVB 或激光光凝治疗后 2 天，血清游离 VEGF 水平下降，并且在两个 IVB 治疗组中下降更为显着。 他们还发现，在 IVB 后至少需要 2 个月才能从早产儿的血液中清除贝伐珠单抗。40 我们之前的研究进一步表明，1 型 ROP 婴儿的 VEGF 水平在给予 0.625 mg IVB 后长达 12 周时显着降低。 41-43 至于全身性 VEGF 抑制对接受玻璃体内注射雷珠单抗 (IVR) 的新生儿的影响，Zhou 等人 44 发现 IVR 降低了 ROP 婴儿注射后 1 天的血浆 VEGF 水平。 这种现象在注射后1周消失。 他们得出结论，IVR 不会导致长时间的系统性 VEGF 抑制。 最近，Wu 等人 42 还报道说，与 IVB 相比，ROP 的 IVR 导致没有或几乎检测不到全身 VEGF 的抑制。

VEGF 在新生儿神经发育结果中的作用 VEGF 在胚胎和早产新生儿的神经发生中起重要作用。 在以前的报告中，阻断 VEGF-A 表达已被证明会损害脑血管形成 45 并导致视网膜神经元凋亡。 46 此外，与足月幼崽相比，早产幼崽中的缺氧诱导因子（包括 VEGF）已被证明较低，并且有人提出这可以部分解释早产儿神经发育延迟和大脑皮层生长减少的原因。 47 自 神经发生可能会在妊娠晚期继续 47，进一步剥夺早产儿的血清 VEGF 可能会对中枢神经系统和其他系统的发育产生长期影响。 然而，需要更多的研究来验证这些推测，因为这些 ROP 患者通常使用一次或短期的抗 VEGF 治疗。

抗 VEGF 治疗后早产患者的早期神经发育结果 由于 VEGF 在胚胎和早产新生儿的神经发生中起着关键作用，因此需要研究抗 VEGF 治疗 ROP 对神经发育的影响，以更好地了解其对这些婴儿的安全性。 在 Martínez-Castellanos 等人的前瞻性非比较病例系列中，48 名接受 IVB 治疗 ROP 的婴儿每年使用标准化的丹佛发育筛查试验 II 进行评估，大多数患者在使用 5 年后神经发育评分正常IVB。 然而，该研究纳入的患者数量相对较少（18 只眼）。Morin 等人49 回顾性比较了 125 名接受 IVB（n=27）和激光消融（n=98）治疗的早产儿的神经发育结局（NDO） 18 个月的矫正年龄，使用 Bayley-III 作为评估工具。研究表明，与激光消融相比，接受 IVB 治疗的患者出现严重神经发育障碍的几率更高。 然而，该研究中的神经发育障碍可能不是 NDO 的可靠指标，因为其中包含的某些项目值得怀疑。 16 我们之前 Lien 等人的研究50 回顾性比较了 61 名仅接受 IVB 治疗（n=12）、仅接受激光治疗（n=33）以及激光和 IVB 联合治疗（n=16）的早产儿的 NDO，并进行了评估使用 Bayley-II 评分系统在 6、12、18 和 24 个月的校正年龄进行。 结果表明，接受单独激光治疗和单独 IVB 治疗的患者在长达 2 年的随访中在精神或精神运动发育方面没有显着差异。 最近，肯尼迪等人。报道了一项随机前瞻性研究，显示 IVB 组和激光组在校正年龄 18-22 个月时的 Bayley-III 评分没有显着差异。 51然而，该研究纳入的患者数量相对较少（总共 16 只眼），因此可能不会有足够的能力识别微小但重要的差异。 最近，我们的研究发现，出生后平均年龄为 1.52 ± 0.59 岁的 NDO 在不需要治疗的 ROP 患者和接受 IVB 治疗的 ROP 患者之间相似（Fan 等人，提交的手稿）。有 128 名患者，这是目前最大的前瞻性病例系列，为我们提供了抗VEGF对后期NDO影响的更有力证据。

早产儿抗 VEGF 治疗后的晚期神经发育结果 目前，大多数研究报告了 2 岁前接受抗 VEGF 治疗的早产儿的 NDO，49-51 只有一项研究报告了 5 年结果。 48 大多数 早产儿的 NDO 研究使用 Bayley-III 评估 3 岁前的认知结果。 不幸的是，早期认知评估在预测学龄及以上儿童认知功能方面的价值值得怀疑。 52 许多 在没有幼儿期神经发育障碍的情况下，认知、情感和行为发展以及社会适应功能方面的发育缺陷可能会出现在年龄较大的时候。 1， 53 此外，对于 2 岁以下的婴儿，脑瘫的严重程度很难准确评估，因为他们的运动技能正在发育，是否存在高张力可能会随着时间的推移而改变。 54 此外，视觉运动功能缺陷通常在老年时被诊断出来，此时复制、完成钉板、空间处理、视觉顺序记忆和空间组织等任务受到影响。 1， 2, 55-58 这些问题在 3 岁时发育正常的儿童在学龄时就已经注意到。1, 2例如注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、学习障碍和图雷特……。包括注意力不集中、学习能力下降、行为问题和社交技能障碍等缺陷通常在学龄后被发现和诊断。 因此，在学龄后跟踪这些早产儿很重要。

上述研究表明需要对早产儿进行更长时间的随访以充分了解他们的 NDO。 据我们所知，目前尚无 5 岁以上抗 VEGF 治疗的早产儿出现 NDO 的报道。 因此，研究者提出这项研究，希望能更好地了解抗VEGF治疗ROP的长期安全性。

学习目标

• 了解玻璃体内注射抗 VEGF 与标准激光治疗早产儿 ROP 的长期神经发育结果。
• 比较不同抗 VEGF 药物（贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普）治疗早产儿 ROP 的长期神经发育结果。
• 分析先前治疗过早产儿 ROP 的长期眼部形态和功能结果。

拟议研究的重要性 由于抗 VEGF 治疗的优势，使用抗 VEGF 的 IVI 治疗 ROP 已得到普及。 然而，VEGF 在胚胎和早产新生儿的神经发生中起着重要作用，IVI 抗 VEGF 被证明对婴儿 VEGF 具有系统性抑制作用。 因此，抗 VEGF 治疗的早产儿的神经发育结果是一个值得关注和高度争论的话题。尽管我们目前的数据显示接受 IVB 治疗的 ROP 患者与平均年龄不需要治疗的 ROP 患者之间的神经发育结果没有差异出生后 1.52 ± 0.59 年（Fan 等人，提交的手稿），超过这个年龄的长期神经发育结果仍然不确定。拟议的前瞻性纵向队列研究有望建立抗 VEGF 对视力的长期安全性概况和神经发育结果。 有了这些知识，ROP 中的管理指南可能会发生变化，并对数百万患有这种疾病的早产儿产生影响。