Analyse av okulær og nevroutviklingsfunksjon for retinopati hos prematuritet

Prematuritetsretinopati og vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) Prematuritetsretinopati (ROP) er en netthinnesykdom hos premature spedbarn på grunn av umodenhet av netthinnekar, karakterisert ved retinal hypoksi i tidlig stadium og neovaskularisering i sent stadium som fører til retinal traction og netthinneløsning. 3, 4 Som en av hovedårsakene til barndomsblindhet5, er rask diagnose og behandling av ROP av største betydning. Behandlingen av ROP tar sikte på å stoppe neovaskulariseringsprosessen drevet av forhøyet intraokulær vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF).6 Laserfotokoagulering av perifer avaskulær retina er fortsatt standardbehandlingen av ROP. Selv om laserfotokoagulering er effektiv, ødelegger den en betydelig del av netthinnen, og er assosiert med den smalere fremre kammervinkelen,7 utvikling av nærsynthet8 og reduksjon i synsfeltet. En ny behandlingsmodalitet som bruker intravitreal injeksjon (IVI) av anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (anti-VEGF) for å behandle ROP-pasienter har blitt brukt i økende grad etter at Bevacizumab Eliminates the Angiogene Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) viste en betydelig fordel av intravitreale injeksjoner av bevacizumab (IVB) for sone I stadium 3+ (dvs. stadium 3 med pluss sykdom) ROP sammenlignet med konvensjonell laserbehandling.9 Fordelene med IVI av anti-VEGF inkluderer en mindre tidkrevende prosedyre, færre risikoer fra generell anestesi hos en fysisk kompromittert premature nyfødt, 10-16 og en potensielt lavere sjanse for ugunstige utfall i sone 1 ROP.9, 17-19 For disse grunnene har bruken av IVI av anti-VEGF for behandling av ROP vunnet i popularitet.

Intravitreal injeksjon av anti-VEGF-er for ROP Anti-VEGF-midler for ROP inkluderer bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA), og aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Hver av dem har forskjellige farmakokinetiske effekter, molekylstørrelser, strukturer og halveringstider.8, 9, 20-23 Pegaptanib er et enkeltstrengs nukleotid som binder spesifikt VEGF165, og det var den første VEGF-hemmeren godkjent av United States Food and Drug Administration (FDA) for behandling av neovaskulær aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) i desember 2004.24, 25 Imidlertid brukes det sjelden i de fleste land nå fordi dette legemidlet har vist seg å være mindre effektivt enn de andre anti-pan-VEGF-forbindelsene.

Bevacizumab er et humanisert murint antiangiogent monoklonalt antistoff, opprinnelig utviklet for behandling av metastatisk tykktarmskreft, og brukt med gode resultater i behandling av mange retinopatier. For tiden er bevacizumab den mest studerte intravitreale anti-VEGF-terapien for behandling av alvorlig ROP og har vist lovende resultater, spesielt i alvorlige tilfeller av posterior sykdom. 19, 26-28 Et mye mindre humanisert monoklonalt antistoff Fab-fragment, ranibizumab, ble senere brukt med sikte på å være et sikrere behandlingsalternativ. Ranibizumab binder seg til alle VEGF-A isoformer og har vist sin effektivitet i behandlingen av Type 1 ROP.21 Det elimineres raskt fra blodstrømmen på grunn av dets kortere halveringstid og har dermed potensialet for redusert systemisk toksisitet.29Selv om det ranibizumab har blitt inkludert i et økende antall studier det siste året, frekvensen av ROP-residiv etter bruk har variert noe mellom ulike studier.21, 30 Aflibercept er en "VEGF-felle" - et fusjonsprotein som binder VEGF-A med høy affinitet. Det er godkjent av FDA for behandling av neovaskulær AMD i 2011, og det er den eneste anti-angiogene behandlingen som hemmer VEGF-A og placenta vekstfaktor.31Intravitreal administrering av aflibercept bør ha en mer potent og forlenget klinisk virkning på grunn av dets høye bindingsaffinitet og estimerte intraokulære halveringstid.32, 33 Selv om ingen av disse legemidlene har blitt godkjent for intraokulær bruk hos barn til dags dato, har mange etterforskere evaluert off-label bruk av disse midlene hos spedbarn med ROP. Bevacizumab og ranibizumab er de mest brukte midlene, og de to andre brukes sjeldnere for behandling av ROP.

Systemisk VEGF-suppresjon etter intravitreal injeksjon av anti-VEGF hos voksne På grunn av strukturelle forskjeller har det blitt observert en mye lengre systemisk halveringstid med bevacizumab enn for ranibizumab hos voksne pasienter (henholdsvis 20 dager vs. 2 timer for bevacizumab og ranibizumab). .29, 34 I tillegg har median plasmanivå av VEGF blitt notert å være redusert med 42 % hos pasienter med aldersrelatert makuladegenerasjon 28 dager etter å ha mottatt den tredje månedlige IVI av bevacizumab, i motsetning til ingen endringer hos pasienter behandlet med ranibizumab.35 I studien "alternative behandlinger for å hemme VEGF i aldersrelatert koroidal neovaskularisering" (IVAN)36 ble serumnivået av VEGF hos pasienter som fikk bevacizumab undertrykt til omtrent halvparten av det hos pasienter som fikk ranibizumab.

Systemisk VEGF-suppresjon etter intravitreal injeksjon av anti-VEGF-er hos nyfødte Farmakokinetikken til IVB kan være forskjellig mellom nyfødte og voksne.37, 38I en dyrestudie kunne IVB i en tidlig alder resultere i mer systemisk eksponering for bevacizumab.39Sato et al.37 fant at systemiske VEGF-nivåer var redusert i minst 2 uker etter administrering av enten 0,25 mg eller 0,5 mg IVB hos pasienter med stadier 3, 4 og 5 ROP. Kong et al.40 viste at serumfrie VEGF-nivåer sank 2 dager etter behandling med enten 0,25 mg eller 0,625 mg IVB eller laserfotokoagulasjon, og reduksjonene var mer signifikante i begge IVB-behandlede gruppene. De fant også at clearance av bevacizumab fra blodet hos premature spedbarn tar minst 2 måneder etter IVB.40 Våre tidligere studier hadde videre vist at VEGF-nivåer hos type 1 ROP spedbarn var signifikant redusert opp til 12 uker etter administrering av 0,625 mg IVB. 41-43 Når det gjelder effekten av systemisk VEGF-undertrykkelse hos nyfødte som får intravitreal injeksjon av ranibizumab (IVR), fant Zhou et al.44 at IVR reduserte plasma VEGF-nivåer 1 dag etter injeksjon hos spedbarn med ROP. Dette fenomenet forsvant 1 uke etter injeksjonen. De konkluderte med at IVR ikke induserte forlenget systemisk VEGF-suppresjon. Nylig rapporterte Wu et al.42 også at IVR for ROP resulterte i ingen eller knapt påvist undertrykkelse av systemisk VEGF, sammenlignet med IVB.

VEGFs rolle i nevroutviklingsresultater hos nyfødte VEGF spiller en viktig rolle i nevrogenese hos embryoer og premature nyfødte. I tidligere rapporter har blokkering av VEGF-A-ekspresjon vist seg å svekke hjernevaskularisering45 og føre til nevronapoptose i netthinnen.46 I tillegg har hypoksi-induserte faktorer, inkludert VEGF, blitt vist å være lavere hos premature unger sammenlignet med terminunger, og dette har blitt foreslått for å delvis forklare nevroutviklingsforsinkelsen og redusert vekst av hjernebarken hos premature spedbarn.47Siden neurogenese kan fortsette i tredje trimester,47ytterligere deprivasjon av serum VEGF hos premature babyer kan ha langsiktige effekter på utviklingen av sentralnervesystemet og andre systemer. Imidlertid er det nødvendig med flere undersøkelser for å bekrefte disse spekulasjonene fordi anti-VEGF-behandlinger vanligvis brukes en gang eller kortvarig hos disse ROP-pasientene.

Tidlige nevroutviklingsresultater hos premature pasienter etter anti-VEGF-behandling Siden VEGF spiller en nøkkelrolle i nevrogenese hos embryoer og premature nyfødte, er det nødvendig å undersøke effekten av anti-VEGF-behandling for ROP på nevroutvikling for bedre forståelse av sikkerheten for disse spedbarnene. I en prospektiv ikke-komparativ serie av Martínez-Castellanos et al., ble 48 spedbarn som fikk IVB for ROP evaluert årlig ved å bruke den standardiserte Denver Developmental Screening Test II, og flertallet av pasientene viste normale nevroutviklingsskårer 5 år etter bruk av IVB. Studien inkluderte imidlertid et relativt lite antall pasienter (18 øyne). Morin et al.49 sammenlignet retrospektivt nevroutviklingsresultatene (NDO) til 125 premature spedbarn behandlet med IVB (n=27) og laserablasjon (n=98) kl. 18 måneders korrigert alder, ved bruk av Bayley-III som vurderingsverktøy. Studien viste høyere sjanser for alvorlige nevroutviklingshemminger hos pasienter som fikk IVB sammenlignet med laserablasjon. Imidlertid er nevroutviklingshemmingene i den studien kanskje ikke en pålitelig indikator for NDO, siden noen av elementene som ble inkludert var tvilsomme.16 Vår tidligere studie av Lien et al.50 sammenlignet retrospektivt NDO for 61 premature spedbarn behandlet med kun IVB (n=12), kun laserbehandling (n=33) og kombinasjon av laser- og IVB-behandling (n=16), med vurderinger utført i den korrigerte alderen 6, 12, 18 og 24 måneder ved bruk av Bayley-II-poengsystemet. Resultatene viste at pasienter behandlet med laserbehandling alene og IVB alene ikke skilte seg signifikant i mental eller psykomotorisk utvikling opp til 2 års oppfølging. Nylig har Kennedy et al. rapporterte en randomisert prospektiv studie som ikke viste signifikante forskjeller mellom IVB-gruppe og lasergruppe i Bayley-III-skårene ved den korrigerte alderen 18-22 måneder.51Men studien inkluderte et relativt lite antall pasienter (16 øyne totalt), og kan derfor ikke være drevet nok til å identifisere små, men viktige forskjeller. Nylig fant vår studie at NDO ved en gjennomsnittsalder på 1,52 ± 0,59 år etter fødselen var lik mellom ROP-pasienter som ikke trengte behandling og ROP-pasienter med IVB-behandling (Fan et al., manuskript i innlevering). Med 128 pasienter , er det den nåværende største prospektive saksserien, som ga oss et sterkere bevis angående effekten av anti-VEGF på senere NDO.

Sen nevroutviklingsutfall hos premature pasienter etter anti-VEGF-behandling For tiden rapporterte de fleste studiene NDO hos anti-VEGF-behandlede premature spedbarn før 2 års alder, 49-51 og bare én studie rapporterte 5-års utfall.48De fleste studier på NDO hos barn født for tidlig bruker Bayley-III for vurdering av kognitive utfall før 3 års alder. Dessverre er verdien av tidlige vurderinger av kognisjon for å forutsi kognitiv funksjon i skolealder og eldre tvilsom.52Mange utviklingssvikt i kognisjon, emosjonell utvikling og atferdsutvikling og sosial adaptiv funksjon kan dukke opp i eldre aldre i fravær av nevroutviklingssvikt i smårollingen.1, 53 Også alvorlighetsgraden av cerebral parese er vanskelig å vurdere nøyaktig hos spedbarn yngre enn 2 år, fordi deres motoriske ferdigheter utvikler seg, tilstedeværelse/fravær av hypertonisitet kan endre seg over tid.54 I tillegg er visuomotorisk funksjonssvikt ofte diagnostisert i eldre aldre, når slike oppgaver som kopiering, pegboard-fullføring, romlig prosessering, visu-sekvensielt minne og romlig organisering påvirkes.1, 2, 55-58 Disse problemene har blitt registrert i skolealder hos barn som hadde normal utvikling ved 3 års alder.1, 2Slik som Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), læringsforstyrrelse og Tourette …. som inkluderte mangler som uoppmerksomhet, nedsatt læringsevne, atferdsproblemer og forstyrrelse av sosiale ferdigheter, blir vanligvis funnet og diagnostisert etter skolealder. Derfor vil det være viktig å følge disse premature barna etter skolealder.

Studiene ovenfor viser et behov for lengre oppfølging av premature spedbarn for fullt ut å forstå deres NDO. Så vidt vi vet er det for tiden ingen rapporter om NDO hos anti-VEGF-behandlede premature spedbarn over 5 år. Derfor foreslår etterforskere denne studien forhåpentligvis for å få en bedre forståelse av den langsiktige sikkerheten til anti-VEGF ved behandling av ROP.

Studiemål

• Forstå de langsiktige nevroutviklingsresultatene av intravitreal injeksjon av anti-VEGF sammenlignet med standard laserbehandling for ROP hos premature spedbarn.
• Sammenlign de langsiktige nevroutviklingsresultatene hos premature spedbarn med ROP behandlet med forskjellige anti-VEGF-midler (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analyse av de langsiktige okulære morfologiske og funksjonelle resultatene hos premature spedbarn med ROP med tidligere behandlinger.

Viktigheten av den foreslåtte studien På grunn av fordelene med anti-VEGF-behandlinger, har bruken av IVI av anti-VEGF for behandling av ROP vunnet i popularitet. Imidlertid spiller VEGF en viktig rolle i nevrogenese hos embryoer og premature nyfødte, og IVI anti-VEGF ble vist å ha systemisk undertrykkelse av VEGF hos spedbarn. Derfor er de nevroutviklingsmessige resultatene av anti-VEGF-behandlede premature babyer av bekymring og et svært omdiskutert tema. Selv om våre nåværende data viste at det ikke var noen forskjell i indreuroutviklingsutfall mellom ROP-pasientene som fikk IVB-behandling og ROP-pasienter som ikke trengte behandling i gjennomsnittsalderen på 1,52 ± 0,59 år etter fødselen (Fan et al., manuskript i innlevering), er det langsiktige nevroutviklingsresultatet utover denne alderen fortsatt usikkert. Den foreslåtte prospektive, longitudinelle kohortstudien kan forhåpentligvis etablere de langsiktige sikkerhetsprofilene til anti-VEGF angående syn og nevroutviklingsresultater. Med denne kunnskapen kan ledelsesretningslinjene i ROP endres og ha innflytelse på millioner av premature babyer med denne tilstanden.