Silmien ja neurologisten kehitystoimintojen analyysi keskosten retinopatian varalta

Keskosten retinopatia ja verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) Keskosten retinopatia (ROP) on verkkokalvon sairaus keskosilla, jotka johtuvat verkkokalvon verisuonten epäkypsyydestä, jolle on ominaista verkkokalvon hypoksia varhaisessa vaiheessa ja neovaskularisaatio myöhäisessä vaiheessa, mikä johtaa verkkokalvon vetoon ja verkkokalvon irtautumiseen. 3, 4 Koska ROP on yksi lapsisokeuden ensisijaisista syistä,5 nopea diagnoosi ja hoito ovat ensiarvoisen tärkeitä. ROP:n hoidolla pyritään pysäyttämään kohonneen intraokulaarisen verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) aiheuttama uudissuonittumisprosessi.6 Perifeerisen avaskulaarisen verkkokalvon laservalokoagulaatio on edelleen ROP:n standardihoito. Vaikka laserfotokoagulaatio on tehokasta, se tuhoaa huomattavan osan verkkokalvosta, ja se liittyy kapeampaan etukammion kulmaan,7 likinäköisyyden kehittymiseen8 ja näkökentän heikkenemiseen. Uutta hoitomuotoa, jossa käytetään anti-vaskulaarisen endoteelikasvutekijän (anti-VEGF) intravitreaalista injektiota ROP-potilaiden hoitoon, on käytetty yhä enemmän sen jälkeen, kun Bevasitsumabi eliminoi keskosten retinopatian angiogeenisen uhan (BEAT-ROP) -tutkimus osoitti merkittävän bevasitsumabin (IVB) lasiaisensisäisten injektioiden hyöty vyöhykkeen I vaiheen 3+ (eli vaiheen 3, jossa on plussairaus) ROP:lle verrattuna tavanomaiseen laserhoitoon.9 Anti-VEGF:n IVI:n etuja ovat vähemmän aikaa vievä toimenpide, pienemmät yleisanestesian riskit fyysisesti vammautuneessa ennenaikaisessa vastasyntyneessä 10–16 ja mahdollisesti pienempi mahdollisuus epäsuotuisiin lopputuloksiin vyöhykkeellä 1 ROP.9, 17-19 For näistä syistä anti-VEGF:n IVI:n käyttö ROP:n hoitoon on kasvattanut suosiotaan.

ROP:n anti-VEGF-injektio lasiaisensisäisesti ROP:n vastaisia ​​VEGF-aineita ovat bevasitsumabi (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibitsumabi (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), pegaptanibi (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) ja aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Jokaisella niistä on erilaiset farmakokineettiset vaikutukset, molekyylikoot, rakenteet ja puoliintumisajat.8, 9, 20-23 Pegaptanibi on yksijuosteinen nukleotidi, joka sitoutuu spesifisesti VEGF165:een, ja se oli ensimmäinen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymä VEGF-inhibiittori. (FDA) neovaskulaarisen ikääntymiseen liittyvän silmänpohjan rappeuman (AMD) hoitoon joulukuussa 2004.24, 25 Sitä käytetään kuitenkin harvoin useimmissa maissa nykyään, koska tämä lääke on osoittautunut vähemmän tehokkaaksi kuin muut anti-pan-VEGF-yhdisteet.

Bevasitsumabi on humanisoitu hiiren antiangiogeeninen monoklonaalinen vasta-aine, joka kehitettiin alun perin metastaattisen paksusuolensyövän hoitoon ja jota käytettiin hyvillä tuloksilla monien retinopatioiden hoidossa. Tällä hetkellä bevasitsumabi on yleisimmin tutkittu intravitreaalinen anti-VEGF-hoito vaikean ROP:n hoidossa, ja se on osoittanut lupaavia tuloksia erityisesti vaikeissa posteriorisen sairauden tapauksissa.9, 19, 26-28 Paljon pienempää humanisoitua monoklonaalista vasta-aineen Fab-fragmenttia, ranibitsumabia, käytettiin myöhemmin tarkoituksena olla turvallisempi hoitovaihtoehto. Ranibitsumabi sitoutuu kaikkiin VEGF-A-isoformeihin ja on osoittanut tehonsa tyypin 1 ROP.21:n hoidossa Se eliminoituu nopeasti verenkierrosta lyhyemmän puoliintumisajan vuoksi, ja siksi sillä on mahdollisuus vähentää systeemistä toksisuutta.29Vaikka ranibitsumabi on otettu mukaan yhä useampaan tutkimukseen viime vuonna, ja sen käytön jälkeisten ROP:n uusiutumisen määrä on vaihdellut jonkin verran eri tutkimusten välillä.21, 30 Aflibercept on "VEGF trap" - fuusioproteiini, joka sitoo VEGF-A:ta suurella affiniteetilla. FDA on hyväksynyt sen neovaskulaarisen AMD:n hoitoon vuonna 2011, ja se on ainoa antiangiogeeninen hoito, joka estää VEGF-A:ta ja istukan kasvutekijää.31 Intravitreaalinen afliberseptin antamisella pitäisi olla tehokkaampi ja pitkittynyt kliininen vaikutus sen korkean sitoutumisaffiniteetin ja arvioidun silmänsisäisen puoliintumisajan vuoksi.32, 33 Vaikka mitään näistä lääkkeistä ei ole toistaiseksi hyväksytty silmänsisäiseen käyttöön lapsille, monet tutkijat ovat arvioineet näiden aineiden käyttöä ROP-vauvoilla. Bevasitsumabi ja ranibitsumabi ovat yleisimmin käytettyjä aineita, ja kahta muuta käytetään harvemmin ROP:n hoidossa.

Systeeminen VEGF-suppressio lasiaisensisäisen anti-VEGF-injektion jälkeen aikuisilla Rakenteellisten erojen vuoksi bevasitsumabilla on havaittu paljon pidempi systeeminen puoliintumisaika kuin ranibitsumabilla aikuispotilailla (20 päivää vs. 2 tuntia bevasitsumabilla ja ranibitsumabilla). .29, 34 Lisäksi VEGF:n mediaanin plasmassa on havaittu laskeneen 42 % potilailla, joilla on ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma 28 päivää kolmannen kuukausittaisen bevasitsumabin IVI:n saamisen jälkeen, toisin kuin ranibitsumabilla hoidetuissa potilaissa ei tapahtunut muutoksia. "Vaihtoehtoiset hoidot VEGF:n estämiseksi ikään liittyvässä suonikalvon uudissuonittumisen yhteydessä" (IVAN) -tutkimuksessa36, VEGF:n seerumin taso bevasitsumabia saavilla potilailla supistui noin puoleen ranibitsumabia saaneiden potilaiden tasosta.

Systeeminen VEGF-suppressio lasiaisensisäisen anti-VEGF-injektion jälkeen vastasyntyneillä IVB:n farmakokinetiikka voi olla erilainen vastasyntyneiden ja aikuisten välillä.37, 38 Eläintutkimuksessa IVB varhaisessa iässä saattoi johtaa systeemisempään bevasitsumabialtistukseen.39Sato et al.37 havaitsivat, että systeemiset VEGF-tasot olivat alentuneet vähintään 2 viikon ajan joko 0,25 mg:n tai 0,5 mg:n IVB:n antamisen jälkeen potilailla, joilla oli vaiheiden 3, 4 ja 5 ROP. Kong et al.40 osoittivat, että seerumivapaat VEGF-tasot laskivat 2 päivää joko 0,25 mg:n tai 0,625 mg:n IVB-hoidon tai laserfotokoagulaation jälkeen, ja laskut olivat merkittävämpiä molemmissa IVB-käsitellyissä ryhmissä. He havaitsivat myös, että bevasitsumabin puhdistuma verenkierrosta keskosilla kestää vähintään 2 kuukautta IVB:n jälkeen.40 Aiemmat tutkimuksemme olivat lisäksi osoittaneet, että VEGF-tasot tyypin 1 ROP-vauvoilla laskivat merkittävästi 12 viikkoon 0,625 mg:n IVB:n antamisen jälkeen. 41-43 Mitä tulee systeemisen VEGF-suppression vaikutukseen vastasyntyneillä, jotka saivat intravitreaalista ranibitsumabia (IVR) -injektiota, Zhou et al.44 havaitsivat, että IVR alensi plasman VEGF-tasoja 1 päivä injektion jälkeen lapsilla, joilla on ROP. Tämä ilmiö hävisi viikon kuluttua injektiosta. He päättelivät, että IVR ei indusoinut pitkittynyttä systeemistä VEGF-suppressiota. Äskettäin Wu et ai.42 raportoivat myös, että ROP:n IVR ei aiheuttanut lainkaan tai tuskin havaittua systeemisen VEGF:n suppressiota IVB:hen verrattuna.

VEGF:n rooli vastasyntyneiden neurokehitystuloksissa VEGF:llä on tärkeä rooli alkioiden ja ennenaikaisten vastasyntyneiden neurogeneesissä. Aiemmissa raporteissa VEGF-A:n ilmentymisen eston on osoitettu heikentävän aivojen vaskularisaatiota45 ja johtavan neuronien apoptoosiin verkkokalvossa.46 Lisäksi hypoksian aiheuttamien tekijöiden, mukaan lukien VEGF:n, on osoitettu olevan vähäisempiä keskosilla kuin ennenaikaisilla pennuilla, ja tämän on ehdotettu osittain selittävän hermoston kehityksen viivästymistä ja aivokuoren kasvun hidastamista keskosilla.47 neurogeneesi voi jatkua kolmannella raskauskolmanneksella,47 seerumin VEGF:n puuttumisella ennenaikaisilla vauvoilla voi olla pitkäaikaisia ​​vaikutuksia keskushermoston ja muiden järjestelmien kehitykseen. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin näiden spekulaatioiden vahvistamiseksi, koska näissä ROP-potilaissa käytetään yleensä VEGF-vastaisia ​​​​hoitoja kerran tai lyhytaikaisesti.

Varhaiset neurokehityksen tulokset keskosilla anti-VEGF-hoidon jälkeen Koska VEGF:llä on keskeinen rooli alkioiden ja ennenaikaisten vastasyntyneiden neurogeneesissä, ROP:n anti-VEGF-hoidon vaikutusta hermoston kehitykseen on tutkittava, jotta voidaan ymmärtää paremmin sen turvallisuus näillä vauvoilla. Martínez-Castellanosin et al.:n tulevassa ei-vertailevassa tapaussarjassa 48 vauvaa, jotka saivat IVB:tä ROP:n vuoksi, arvioitiin vuosittain käyttämällä standardisoitua Denverin kehitysseulontatestiä II, ja suurimmalla osalla potilaista hermoston kehitys oli normaalia 5 vuotta lääkkeen käytön jälkeen. IVB. Tutkimukseen sisältyi kuitenkin suhteellisen pieni määrä potilaita (18 silmää). Morin et al.49 vertailivat takautuvasti 125 IVB:llä (n=27) ja laserablaatiolla (n=98) hoidetun keskosen hermoston kehitystuloksia (NDO) 18 kuukauden korjattu ikä, käyttäen Bayley-III:ta arviointityökaluna. Tutkimus osoitti suurempia todennäköisyyttä vakaville hermoston kehitysvammaisille potilailla, jotka saivat IVB:tä laserablaatioon verrattuna. Tutkimuksessa esitetyt hermoston kehitysvammat eivät kuitenkaan välttämättä ole luotettava indikaattori NDO:lle, koska jotkin mukana olevista kohteista olivat kyseenalaisia.16 Aikaisemmassa Lienin ym. 50 tutkimuksessamme 50 verrattiin takautuvasti 61 ennenaikaisen lapsen NDO:ta, joita hoidettiin vain IVB:llä (n=12), pelkällä laserhoidolla (n=33) sekä laser- ja IVB-hoidon yhdistelmällä (n=16) arvioihin. suoritettiin korjatussa iässä 6, 12, 18 ja 24 kuukautta käyttäen Bayley-II-pisteytysjärjestelmää. Tulokset osoittivat, että pelkällä laserhoidolla ja pelkällä IVB-hoidolla hoidetut potilaat eivät eronneet merkittävästi henkisessä tai psykomotorisessa kehityksessä 2 vuoden seurantaan asti. Äskettäin Kennedy et ai. raportoi satunnaistetusta prospektiivisestä tutkimuksesta, jossa ei havaittu merkittäviä eroja IVB-ryhmän ja laserryhmän välillä Bayley-III-pisteissä korjatussa 18–22 kuukauden iässä.51 Tutkimukseen osallistui kuitenkin suhteellisen pieni määrä potilaita (yhteensä 16 silmää), joten se ei ehkä ollut mahdollista. oltava tarpeeksi voimakkaita tunnistamaan pieniä mutta tärkeitä eroja. Äskettäin tutkimuksemme havaitsi, että NDO keski-iässä 1,52 ± 0,59 vuotta syntymän jälkeen oli samanlainen ROP-potilailla, jotka eivät tarvinneet hoitoa, ja ROP-potilailla, jotka saivat IVB-hoitoa (Fan et al., käsikirjoitus lähetettynä). 128 potilaalla , se on tällä hetkellä suurin mahdollinen tapaussarja, joka tarjosi meille vahvemman todisteen anti-VEGF:n vaikutuksesta myöhempään NDO:hen.

Myöhäiset neurokehitystulokset keskosilla anti-VEGF-hoidon jälkeen Tällä hetkellä useimmat tutkimukset raportoivat NDO:sta anti-VEGF-hoidetuilla ennen 2-vuotiailla 49–51-vuotiailla syntyneillä vauvoilla, ja vain yksi tutkimus raportoi 5-vuotiaista.48Useimmat Ennenaikaisesti syntyneiden lasten NDO-tutkimukset käyttävät Bayley-III:ta kognitiivisten tulosten arvioimiseen ennen 3 vuoden ikää. Valitettavasti kognition varhaisten arvioiden arvo kognitiivisen toiminnan ennustamisessa kouluiässä ja sitä vanhempina on kyseenalainen.52Monet kognition, emotionaalisen ja käyttäytymisen kehityksen sekä sosiaalisen mukautuvan toiminnan kehitysvajeet voivat ilmaantua vanhemmalla iällä, jos taaperoiässä ei ole hermoston kehityshäiriöitä.1, 53 Myös aivohalvauksen vakavuutta on vaikea arvioida tarkasti alle 2-vuotiailla vauvoilla, koska heidän motoriikkansa kehittyvät, hypertonisuuden esiintyminen/puute voi muuttua ajan myötä.54 Lisäksi visuomotoristen toimintojen vajaatoiminta diagnosoidaan yleensä vanhemmalla iällä, kun se vaikuttaa sellaisiin tehtäviin kuin kopiointi, taulun viimeistely, spatiaalinen prosessointi, visuaalinen muisti ja tilaorganisaatio.1, 2, 55-58Nämä ongelmat on havaittu kouluiässä lapsilla, joilla oli normaali kehitys 3-vuotiaana.1, 2Kuten tarkkaavaisuushäiriö ja yliaktiivisuushäiriö (ADHD), oppimishäiriö ja Tourette…. Puutteita, kuten tarkkaamattomuutta, heikentynyttä oppimiskykyä, käyttäytymisongelmia ja sosiaalisten taitojen häiriöitä, löydetään ja diagnosoidaan yleensä kouluiän jälkeen. Siksi on tärkeää seurata näitä keskosia kouluiän jälkeen.

Yllä olevat tutkimukset osoittavat, että keskosia on seurattava pidempään, jotta he ymmärtäisivät täysin niiden NDO:n. Tietojemme mukaan tällä hetkellä ei ole raportoitu NDO:ta anti-VEGF-hoidetuilla keskosilla, jotka ovat yli 5-vuotiaita. Siksi tutkijat ehdottavat tätä tutkimusta toivottavasti saadakseen paremman käsityksen anti-VEGF:n pitkäaikaisesta turvallisuudesta ROP:n hoidossa.

Opintojen tavoite

• Anti-VEGF:n lasiaisensisäisen injektion pitkäaikaisten hermoston kehityksen tulosten ymmärtäminen verrattuna tavanomaiseen ROP-laserhoitoon keskosilla.
• Vertaa pitkän aikavälin hermoston kehitystuloksia keskosilla, joilla on ROP-hoito eri anti-VEGF-aineilla (bevasitsumabi, ranibitsumabi, aflibersepti).
• Analysoi silmän pitkän aikavälin morfologisia ja toiminnallisia tuloksia ennenaikaisilla vauvoilla, joilla on ROP ja aikaisemmat hoidot.

Ehdotetun tutkimuksen merkitys Anti-VEGF-hoitojen eduista johtuen anti-VEGF:n IVI:n käyttö ROP:n hoidossa on kasvattanut suosiotaan. VEGF:llä on kuitenkin tärkeä rooli alkioiden ja ennenaikaisten vastasyntyneiden neurogeneesissä, ja IVI anti-VEGF:n osoitettiin olevan systeeminen VEGF:n suppressio imeväisillä. Siksi anti-VEGF-hoitoa saaneiden keskosten hermoston kehitystulokset ovat huolestuttavia ja erittäin keskustelunaihe. Vaikka nykyiset tietomme osoittivat, että IVB-hoitoa saaneiden ROP-potilaiden ja keski-iässä hoitoa ei tarvitseneiden ROP-potilaiden välillä ei ollut eroa neurologisen kehityksen tuloksissa. 1,52 ± 0,59 vuotta syntymän jälkeen (Fan et al., käsikirjoitus lähetetty), hermoston pitkän aikavälin kehitystulokset tämän iän jälkeen ovat edelleen epävarmoja. Ehdotettu prospektiivinen, pitkittäinen kohorttitutkimus voisi toivottavasti määrittää anti-VEGF:n pitkän aikavälin turvallisuusprofiilit näön suhteen ja hermoston kehitystuloksia. Tämän tiedon avulla ROP:n hoitoohjeet voivat muuttua ja vaikuttaa miljooniin keskosin, joilla on tämä sairaus.