Análise da função ocular e neurodesenvolvimental para retinopatia da prematuridade

Retinopatia da Prematuridade e Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) A retinopatia da prematuridade (ROP) é ​​uma doença retiniana em prematuros devido à imaturidade dos vasos retinianos, caracterizada por hipóxia retiniana no estágio inicial e neovascularização no estágio tardio levando à tração retiniana e descolamento da retina. 3, 4 Sendo uma das principais causas de cegueira infantil, 5 o diagnóstico e o tratamento imediatos da ROP são de suma importância. O tratamento da ROP visa interromper o processo de neovascularização impulsionado pelo fator de crescimento endotelial vascular intraocular (VEGF) elevado.6 A fotocoagulação a laser da retina avascular periférica continua sendo o tratamento padrão da ROP. Embora eficaz, a fotocoagulação a laser destrói uma porção considerável da retina e está associada ao ângulo da câmara anterior mais estreito,7 ao desenvolvimento de miopia8 e à redução do campo visual. Uma nova modalidade de tratamento usando injeção intravítrea (IVI) de fator de crescimento endotelial antivascular (anti-VEGF) para tratar pacientes com ROP tem sido cada vez mais usada após o estudo Bevacizumabe Elimina a Ameaça Angiogênica da Retinopatia da Prematuridade (BEAT-ROP) benefício de injeções intravítreas de bevacizumabe (IVB) para zona I estágio 3+ (isto é, estágio 3 com doença positiva) ROP em comparação com tratamento a laser convencional.9 As vantagens do IVI de anti-VEGF incluem um procedimento menos demorado, menos riscos de anestesia geral em um recém-nascido prematuro fisicamente comprometido,10-16 e uma chance potencialmente menor de resultados desfavoráveis ​​na zona 1 ROP.9, 17-19 Para Por esses motivos, o uso de IVI de anti-VEGF para tratamento de ROP ganhou popularidade.

Injeção Intravítrea de Anti-VEGFs para ROP Agentes anti-VEGF para ROP incluem bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, EUA), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, EUA), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, EUA) e aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, EUA). Cada um deles tem diferentes efeitos farmacocinéticos, tamanhos moleculares, estruturas e meias-vidas.8, 9, 20-23 Pegaptanib é um nucleotídeo de fita única que se liga especificamente ao VEGF165 e foi o primeiro inibidor de VEGF aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos (FDA) para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade neovascular (AMD) em dezembro de 2004.24, 25 No entanto, raramente é usado na maioria dos países porque esse medicamento provou ser menos eficaz do que outros compostos anti-pan-VEGF.

O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal antiangiogênico murino humanizado, originalmente desenvolvido para o tratamento do câncer colorretal metastático, e utilizado com bons resultados no tratamento de muitas retinopatias. Atualmente, o bevacizumabe é a terapia anti-VEGF intravítrea mais comumente estudada para o tratamento de ROP grave e tem demonstrado resultados promissores, particularmente em casos graves de doença posterior.9, 19, 26-28 Um fragmento Fab de anticorpo monoclonal humanizado muito menor, o ranibizumabe foi posteriormente usado com o objetivo de ser uma opção de tratamento mais segura. O ranibizumabe se liga a todas as isoformas do VEGF-A e demonstrou sua eficácia no tratamento da ROP Tipo 1.21 É rapidamente eliminado da corrente sanguínea devido à sua meia-vida mais curta e, portanto, tem o potencial de diminuir a toxicidade sistêmica.29Embora ranibizumabe foi incluído em um número crescente de estudos no último ano, a taxa de recorrência de ROP após seu uso variou um pouco entre diferentes estudos.21, 30 O aflibercept é uma "armadilha do VEGF" - uma proteína de fusão que se liga ao VEGF-A com alta afinidade. Foi aprovado pela FDA para o tratamento da DMRI neovascular em 2011 e é a única terapia antiangiogênica que inibe o VEGF-A e o fator de crescimento placentário.31Intravítreo a administração de aflibercept deve ter uma ação clínica mais potente e prolongada devido à sua alta afinidade de ligação e meia-vida intraocular estimada.32, 33 Embora nenhum desses medicamentos tenha sido aprovado para uso intraocular em crianças até o momento, muitos investigadores avaliaram o uso off-label desses agentes em lactentes com ROP. O bevacizumabe e o ranibizumabe são os agentes mais comumente usados ​​e os outros dois são menos usados ​​no tratamento da ROP.

Supressão de VEGF Sistêmico após Injeção Intravítrea de Anti-VEGFs em Adultos Devido a diferenças estruturais, uma meia-vida sistêmica muito mais longa foi observada com bevacizumabe do que com ranibizumabe em pacientes adultos (20 dias versus 2 horas para bevacizumabe e ranibizumabe, respectivamente) .29, 34 Além disso, observou-se que o nível plasmático médio de VEGF foi reduzido em 42% em pacientes com degeneração macular relacionada à idade 28 dias após receber o terceiro IVI mensal de bevacizumabe, em contraste com nenhuma alteração em pacientes tratados com ranibizumabe.35 No estudo "tratamentos alternativos para inibir o VEGF na neovascularização coroidal relacionada à idade" (IVAN),36 o nível sérico de VEGF em pacientes recebendo bevacizumabe foi suprimido para cerca de metade daquele em pacientes recebendo ranibizumabe.

Supressão sistêmica do VEGF após injeção intravítrea de anti-VEGF em recém-nascidos A farmacocinética do IVB pode ser diferente entre recém-nascidos e adultos.37, 38Em um estudo com animais, IVB em uma idade precoce pode resultar em mais exposição sistêmica ao bevacizumabe.39Sato et al.37 constataram que os níveis sistêmicos de VEGF diminuíram por pelo menos 2 semanas após a administração de 0,25 mg ou 0,5 mg de IVB em pacientes com estágios 3, 4 e 5 de ROP. Kong et al.40 demonstraram que os níveis séricos de VEGF livre diminuíram 2 dias após o tratamento de 0,25 mg ou 0,625 mg IVB ou fotocoagulação a laser, e as reduções foram mais significativas em ambos os grupos tratados com IVB. Eles também descobriram que a eliminação do bevacizumabe da corrente sanguínea em bebês prematuros leva pelo menos 2 meses após IVB.40 Nossos estudos anteriores mostraram ainda que os níveis de VEGF em bebês com ROP tipo 1 diminuíram significativamente até 12 semanas após a administração de 0,625 mg IVB. 41-43 Quanto ao efeito da supressão sistêmica do VEGF em recém-nascidos recebendo injeção intravítrea de ranibizumabe (IVR), Zhou et al.44 observaram que a IVR reduziu os níveis plasmáticos de VEGF 1 dia após a injeção em lactentes com ROP. Este fenômeno desapareceu 1 semana após a injeção. Eles concluíram que a IVR não induziu supressão sistêmica prolongada do VEGF. Recentemente, Wu et al.42 também relataram que IVR para ROP resultou em nenhuma ou quase imperceptível supressão de VEGF sistêmico, em comparação com IVB.

Papel do VEGF nos resultados do neurodesenvolvimento de recém-nascidos O VEGF desempenha um papel importante na neurogênese em embriões e recém-nascidos prematuros. Em relatórios anteriores, o bloqueio da expressão de VEGF-A demonstrou prejudicar a vascularização cerebral45 e levar à apoptose de neurônios na retina.46 Além disso, os fatores induzidos por hipóxia, incluindo VEGF, demonstraram ser mais baixos em filhotes prematuros em comparação com filhotes a termo, e isso foi proposto para explicar parcialmente o atraso no desenvolvimento neurológico e o crescimento reduzido do córtex cerebral em bebês prematuros.47 Desde então a neurogênese pode continuar no terceiro trimestre,47 privação adicional de VEGF sérico em bebês prematuros pode ter efeitos de longo prazo no desenvolvimento do sistema nervoso central e de outros sistemas. No entanto, mais pesquisas são necessárias para verificar essas especulações porque os tratamentos anti-VEGF são geralmente usados ​​uma vez ou a curto prazo nesses pacientes com ROP.

Resultados precoces do neurodesenvolvimento em pacientes prematuros após tratamento anti-VEGF Uma vez que o VEGF desempenha um papel fundamental na neurogênese em embriões e recém-nascidos prematuros, a investigação do impacto do tratamento anti-VEGF para ROP no neurodesenvolvimento é necessária para melhor compreensão de sua segurança nesses bebês. Em uma série de casos prospectiva e não comparativa de Martínez-Castellanos et al.,48 lactentes que receberam IVB para ROP foram avaliados anualmente usando o Teste de Triagem de Desenvolvimento de Denver padronizado II, e a maioria dos pacientes apresentou escores de neurodesenvolvimento normais 5 anos após o uso de IVB. No entanto, o estudo incluiu um número relativamente pequeno de pacientes (18 olhos). Morin et al.49 compararam retrospectivamente os resultados do neurodesenvolvimento (NDO) de 125 bebês prematuros tratados com IVB (n=27) e ablação a laser (n=98) em Idade corrigida de 18 meses, usando Bayley-III como ferramenta de avaliação. O estudo mostrou maiores chances de deficiências neurodesenvolvimentais graves em pacientes que receberam IVB em comparação com a ablação a laser. No entanto, as deficiências do neurodesenvolvimento naquele estudo podem não ser um indicador confiável para NDO, uma vez que alguns dos itens incluídos eram questionáveis.16 Nosso estudo anterior de Lien et al.50 comparou retrospectivamente o NDO de 61 bebês prematuros tratados apenas com IVB (n=12), apenas tratamento a laser (n=33) e combinação de tratamento a laser e IVB (n=16), com avaliações realizada na idade corrigida de 6, 12, 18 e 24 meses usando o sistema de pontuação Bayley-II. Os resultados mostraram que os pacientes tratados apenas com tratamento a laser e IVB sozinho não diferiram significativamente no desenvolvimento mental ou psicomotor até 2 anos de acompanhamento. Recentemente, Kennedy e cols. relataram um estudo prospectivo randomizado não mostrando diferenças significativas entre o grupo IVB e o grupo laser nos escores de Bayley-III na idade corrigida de 18-22 meses.51 No entanto, o estudo incluiu um número relativamente pequeno de pacientes (16 olhos no total) e, portanto, pode não poder o suficiente para identificar diferenças pequenas, mas importantes. Mais recentemente, nosso estudo constatou que o NDO na idade média de 1,52 ± 0,59 anos após o nascimento foi semelhante entre pacientes com ROP que não necessitaram de tratamento e pacientes com ROP com tratamento IVB (Fan et al., manuscrito submetido). Com 128 pacientes , é a maior série de casos prospectiva atual, que nos ofereceu uma evidência mais forte sobre o efeito do anti-VEGF em NDO posterior.

Resultados tardios do neurodesenvolvimento em pacientes prematuros após tratamento anti-VEGF Atualmente, a maioria dos estudos relatou NDO em bebês prematuros tratados com anti-VEGF antes dos 2 anos de idade,49-51 e apenas um estudo relatou resultados de 5 anos.48A maioria estudos sobre OND em crianças nascidas prematuramente usam o Bayley-III para avaliação de resultados cognitivos antes dos 3 anos de idade. Infelizmente, o valor das avaliações precoces da cognição na previsão do funcionamento cognitivo na idade escolar e mais velha é questionável.52Muitos déficits de desenvolvimento em cognição, desenvolvimento emocional e comportamental e funcionamento social adaptativo podem surgir em idades mais avançadas na ausência de comprometimento do neurodesenvolvimento na primeira infância.1, 53 Além disso, a gravidade da paralisia cerebral é difícil de avaliar com precisão em bebês com menos de 2 anos, porque suas habilidades motoras estão se desenvolvendo, a presença/ausência de hipertonicidade pode mudar ao longo do tempo.54 Além disso, o déficit da função visuomotora é comumente diagnosticado em idades mais avançadas, quando tarefas como copiar, completar pegboard, processamento espacial, memória visuosequencial e organização espacial são afetadas.1, 2, 55-58 Esses problemas foram observados na idade escolar em crianças que tiveram desenvolvimento normal aos 3 anos de idade.1, 2Tais como transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno de aprendizagem e Tourette …. que incluíam deficiências como desatenção, diminuição da capacidade de aprendizagem, problemas comportamentais e distúrbios de habilidades sociais são geralmente encontrados e diagnosticados após a idade escolar. Portanto, será importante acompanhar esses prematuros após a idade escolar.

Os estudos acima demonstram a necessidade de um acompanhamento mais longo dos prematuros para compreender completamente sua OND. Até onde sabemos, atualmente não há relatos de NDO em prematuros tratados com anti-VEGF além dos 5 anos de idade. Portanto, os investigadores propõem este estudo com a esperança de ter uma melhor compreensão da segurança a longo prazo do anti-VEGF no tratamento da ROP.

Objetivo do estudo

• Compreendendo os resultados do neurodesenvolvimento a longo prazo da injeção intravítrea de anti-VEGF em comparação com o tratamento a laser padrão para ROP em bebês prematuros.
• Comparar os resultados do neurodesenvolvimento a longo prazo em prematuros com ROP tratados com diferentes agentes anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Análise dos resultados morfológicos e funcionais oculares a longo prazo em prematuros com ROP com tratamentos prévios.

Importância do estudo proposto Devido às vantagens dos tratamentos anti-VEGF, o uso de IVI de anti-VEGF para tratamento de ROP ganhou popularidade. No entanto, o VEGF desempenha um papel importante na neurogênese em embriões e recém-nascidos prematuros, e o IVI anti-VEGF demonstrou ter supressão sistêmica do VEGF em lactentes. Portanto, os resultados do neurodesenvolvimento dos bebês prematuros tratados com anti-VEGF são motivo de preocupação e um tópico altamente debatido. de 1,52 ± 0,59 anos após o nascimento (Fan et al., manuscrito em apresentação), os resultados do neurodesenvolvimento a longo prazo além dessa idade permanecem incertos. e resultados do neurodesenvolvimento. Com esse conhecimento, as diretrizes de manejo em ROP podem mudar e influenciar milhões de bebês prematuros com essa condição.