Análisis de la Función Ocular y del Neurodesarrollo para la Retinopatía del Prematuro

Retinopatía del prematuro y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) La retinopatía del prematuro (ROP) es una enfermedad de la retina en bebés prematuros debido a la inmadurez de los vasos retinianos, caracterizada por hipoxia retiniana en etapa temprana y neovascularización en etapa tardía que conduce a tracción retiniana y desprendimiento de retina. 3, 4 Al ser una de las principales causas de ceguera infantil,5 el diagnóstico y el tratamiento oportunos de la ROP son de suma importancia. El tratamiento de la ROP tiene como objetivo detener el proceso de neovascularización impulsado por la elevación del factor de crecimiento endotelial vascular intraocular (VEGF)6. La fotocoagulación con láser de la retina avascular periférica sigue siendo el tratamiento estándar de la ROP. Aunque es eficaz, la fotocoagulación con láser destruye una porción considerable de la retina y se asocia con un ángulo de cámara anterior más estrecho,7 desarrollo de miopía8 y reducción del campo visual. Una nueva modalidad de tratamiento que usa inyección intravítrea (IVI) de anti-factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) para tratar pacientes con ROP se ha utilizado cada vez más después de que el estudio Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) mostró un efecto significativo beneficio de las inyecciones intravítreas de bevacizumab (IVB) para la ROP de la zona I en estadio 3+ (es decir, estadio 3 con enfermedad adicional) en comparación con el tratamiento con láser convencional.9 Las ventajas de la IVI de anti-VEGF incluyen un procedimiento que consume menos tiempo, menos riesgos de la anestesia general en un recién nacido prematuro físicamente comprometido,10-16 y una probabilidad potencialmente menor de resultados desfavorables en la zona 1 ROP.9, 17-19 Para Por estas razones, el uso de IVI de anti-VEGF para el tratamiento de la ROP ha ganado popularidad.

Inyección intravítrea de anti-VEGF para ROP Los agentes anti-VEGF para ROP incluyen bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, EE. UU.), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, EE. UU.), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, EE. UU.) y aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, EE. UU.). Cada uno de ellos tiene efectos farmacocinéticos, tamaños moleculares, estructuras y vidas medias diferentes8, 9, 20-23. El pegaptanib es un nucleótido monocatenario que se une específicamente a VEGF165 y fue el primer inhibidor de VEGF aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. (FDA) para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) neovascular en diciembre de 2004.24, 25 Sin embargo, ahora se usa raramente en la mayoría de los países porque se demostró que este fármaco es menos efectivo que los otros compuestos anti-pan-VEGF.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal antiangiogénico murino humanizado, desarrollado originalmente para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y utilizado con buenos resultados en el tratamiento de muchas retinopatías. Actualmente, bevacizumab es la terapia anti-VEGF intravítrea más estudiada para el tratamiento de la ROP grave y ha demostrado resultados prometedores, particularmente en casos graves de enfermedad posterior.9, 19, 26-28 Ranibizumab, un fragmento Fab de anticuerpo monoclonal humanizado mucho más pequeño, se usó más tarde con el objetivo de ser una opción de tratamiento más segura. Ranibizumab se une a todas las isoformas de VEGF-A y ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la ROP tipo 1.21 Se elimina rápidamente del torrente sanguíneo debido a su vida media más corta y, por lo tanto, tiene el potencial de disminuir la toxicidad sistémica.29 Aunque ranibizumab se ha incluido en un número cada vez mayor de estudios en los últimos años, la tasa de recurrencia de ROP después de su uso ha variado algo entre los diferentes estudios.21, 30 Aflibercept es una "trampa de VEGF", una proteína de fusión que se une a VEGF-A con gran afinidad. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la DMAE neovascular en 2011 y es la única terapia antiangiogénica que inhibe el VEGF-A y el factor de crecimiento placentario31. Intravítreo la administración de aflibercept debería tener una acción clínica más potente y prolongada debido a su alta afinidad de unión y vida media intraocular estimada.32, 33 Aunque ninguno de estos medicamentos ha sido aprobado para uso intraocular en niños hasta la fecha, muchos investigadores han evaluado el uso no indicado en la etiqueta de estos agentes en bebés con ROP. Bevacizumab y ranibizumab son los agentes más utilizados y los otros dos se utilizan con menos frecuencia para tratar la ROP.

Supresión sistémica de VEGF después de la inyección intravítrea de anti-VEGF en adultos Debido a las diferencias estructurales, se ha observado una vida media sistémica mucho más prolongada con bevacizumab que con ranibizumab en pacientes adultos (20 días frente a 2 horas para bevacizumab y ranibizumab, respectivamente) .29, 34 Además, se ha observado que la mediana del nivel plasmático de VEGF se reduce en un 42 % en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad 28 días después de recibir la tercera IVI mensual de bevacizumab, en contraste con ningún cambio en los pacientes tratados con ranibizumab.35 En el estudio "tratamientos alternativos para inhibir el VEGF en la neovascularización coroidal relacionada con la edad" (IVAN),36 el nivel sérico de VEGF en pacientes que recibieron bevacizumab se suprimió a aproximadamente la mitad del nivel de los pacientes que recibieron ranibizumab.

Supresión sistémica de VEGF después de la inyección intravítrea de anti-VEGF en recién nacidos La farmacocinética de IVB puede ser diferente entre recién nacidos y adultos.37, 38En un estudio con animales, la IVB a una edad temprana podría resultar en una mayor exposición sistémica a bevacizumab.39Sato et al.37 encontraron que los niveles sistémicos de VEGF se redujeron durante al menos 2 semanas después de la administración de 0,25 mg o 0,5 mg de IVB en pacientes con ROP en estadios 3, 4 y 5. Kong et al.40 demostraron que los niveles de VEGF libre en suero disminuyeron 2 días después del tratamiento con 0,25 mg o 0,625 mg de IVB o fotocoagulación con láser, y las reducciones fueron más significativas en ambos grupos tratados con IVB. También encontraron que la eliminación de bevacizumab del torrente sanguíneo en bebés prematuros toma al menos 2 meses después de la IVB.40 Nuestros estudios previos habían demostrado además que los niveles de VEGF en bebés con ROP tipo 1 se redujeron significativamente hasta 12 semanas después de la administración de 0,625 mg de IVB. 41-43 En cuanto al efecto de la supresión del VEGF sistémico en recién nacidos que recibieron inyección intravítrea de ranibizumab (IVR), Zhou et al.44 encontraron que la IVR redujo los niveles plasmáticos de VEGF 1 día después de la inyección en lactantes con ROP. Este fenómeno desapareció 1 semana después de la inyección. Llegaron a la conclusión de que IVR no indujo una supresión sistémica prolongada de VEGF. Recientemente, Wu et al.42 también informaron que IVR para ROP resultó en una supresión nula o apenas detectada de VEGF sistémico, en comparación con IVB.

Papel de VEGF en los resultados del desarrollo neurológico de los recién nacidos VEGF juega un papel importante en la neurogénesis en embriones y recién nacidos prematuros. En informes anteriores, se demostró que el bloqueo de la expresión de VEGF-A altera la vascularización cerebral45 y conduce a la apoptosis de las neuronas en la retina.46 Además, se ha demostrado que los factores inducidos por la hipoxia, incluido el VEGF, son más bajos en los cachorros prematuros en comparación con los nacidos a término, y se ha propuesto que esto explica parcialmente el retraso en el desarrollo neurológico y la reducción del crecimiento de la corteza cerebral en los bebés prematuros.47 Dado que la neurogénesis puede continuar en el tercer trimestre,47 la privación adicional de VEGF sérico en bebés prematuros puede tener efectos a largo plazo en el desarrollo del sistema nervioso central y otros sistemas. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para verificar estas especulaciones porque los tratamientos anti-VEGF generalmente se usan de una vez o por un período breve en estos pacientes con ROP.

Resultados tempranos del desarrollo neurológico en pacientes prematuros después del tratamiento con anti-VEGF Dado que el VEGF desempeña un papel clave en la neurogénesis en embriones y recién nacidos prematuros, se necesita investigar el impacto del tratamiento anti-VEGF para la ROP en el desarrollo neurológico para comprender mejor su seguridad en esos bebés. En una serie de casos prospectiva no comparativa realizada por Martínez-Castellanos et al.48, los lactantes que recibieron IVB para la ROP fueron evaluados anualmente mediante el Denver Developmental Screening Test II estandarizado, y la mayoría de los pacientes mostraron puntuaciones normales de desarrollo neurológico 5 años después del uso de IVB. Sin embargo, el estudio incluyó un número relativamente pequeño de pacientes (18 ojos). Morin et al.49 compararon retrospectivamente los resultados del desarrollo neurológico (NDO) de 125 bebés prematuros tratados con IVB (n = 27) y ablación con láser (n = 98) en Edad corregida de 18 meses, utilizando Bayley-III como herramienta de evaluación. El estudio mostró mayores probabilidades de discapacidades graves del neurodesarrollo en pacientes que recibieron IVB en comparación con la ablación con láser. Sin embargo, las discapacidades del neurodesarrollo en ese estudio pueden no ser un indicador confiable de NDO, ya que algunos de los elementos incluidos eran cuestionables.16 Nuestro estudio anterior de Lien et al.50 comparó retrospectivamente la NDO de 61 bebés prematuros tratados solo con IVB (n=12), tratamiento con láser solo (n=33) y combinación de láser y tratamiento con IVB (n=16), con evaluaciones realizado a la edad corregida de 6, 12, 18 y 24 meses utilizando el sistema de puntuación Bayley-II. Los resultados mostraron que los pacientes tratados con tratamiento con láser solo y IVB solo no diferían significativamente en el desarrollo mental o psicomotor hasta los 2 años de seguimiento. Recientemente, Kennedy et al. informó un estudio prospectivo aleatorizado que no mostró diferencias significativas entre el grupo IVB y el grupo láser en las puntuaciones de Bayley-III a la edad corregida de 18 a 22 meses.51 Sin embargo, el estudio incluyó un número relativamente pequeño de pacientes (16 ojos en total), y por lo tanto podría no ser lo suficientemente potente como para identificar diferencias pequeñas pero importantes. Más recientemente, nuestro estudio encontró que los NDO a la edad media de 1,52 ± 0,59 años después del nacimiento fueron similares entre los pacientes con ROP que no requirieron tratamiento y los pacientes con ROP con tratamiento IVB (Fan et al., manuscrito en presentación). Con 128 pacientes , es la serie de casos prospectiva más grande actual, que nos ofreció una evidencia más sólida con respecto al efecto de anti-VEGF en NDO posteriores.

Resultados tardíos del desarrollo neurológico en pacientes prematuros después del tratamiento con anti-VEGF Actualmente, la mayoría de los estudios informaron NDO en bebés prematuros tratados con anti-VEGF antes de los 2 años de edad,49-51 y solo un estudio informó resultados a los 5 años.48La mayoría Los estudios sobre NDO en niños nacidos prematuramente utilizan el Bayley-III para evaluar los resultados cognitivos antes de los 3 años de edad. Desafortunadamente, el valor de las evaluaciones tempranas de la cognición para predecir el funcionamiento cognitivo en la edad escolar y mayores es cuestionable.52Muchos los déficits de desarrollo en la cognición, el desarrollo emocional y conductual, y el funcionamiento social adaptativo pueden surgir a edades más avanzadas en ausencia de deterioro del neurodesarrollo en la niñez.1, 53 Además, la gravedad de la parálisis cerebral es difícil de evaluar con precisión en bebés menores de 2 años, debido a que sus habilidades motoras se están desarrollando, la presencia/ausencia de hipertonicidad puede cambiar con el tiempo.54 Además, el déficit de la función visomotora se diagnostica comúnmente a edades más avanzadas, cuando se ven afectadas tareas como copiar, completar tableros perforados, procesamiento espacial, memoria visosecuencial y organización espacial.1, 2, 55-58 Estos problemas se han observado en edad escolar en niños que tenían un desarrollo normal a los 3 años de edad.1, 2 Como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno del aprendizaje y Tourette…. que incluyen deficiencias como falta de atención, disminución de la capacidad de aprendizaje, problemas de comportamiento y alteración de las habilidades sociales, generalmente se encuentran y diagnostican después de la edad escolar. Por lo tanto, será importante hacer un seguimiento de estos bebés prematuros después de la edad escolar.

Los estudios anteriores demuestran la necesidad de un seguimiento más prolongado de los bebés prematuros para comprender completamente su NDO. Hasta donde sabemos, actualmente no hay informes de NDO en bebés prematuros mayores de 5 años tratados con anti-VEGF. Por lo tanto, los investigadores proponen este estudio con la esperanza de tener una mejor comprensión de la seguridad a largo plazo de los anti-VEGF en el tratamiento de la ROP.

Objetivo del estudio

• Comprender los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo de la inyección intravítrea de anti-VEGF en comparación con el tratamiento con láser estándar para la ROP en bebés prematuros.
• Compare los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo en bebés prematuros con ROP tratados con diferentes agentes anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analizar los resultados morfológicos y funcionales oculares a largo plazo en prematuros con ROP con tratamientos previos.

Importancia del estudio propuesto Debido a las ventajas de los tratamientos anti-VEGF, el uso de IVI de anti-VEGF para el tratamiento de la ROP ha ganado popularidad. Sin embargo, VEGF juega un papel importante en la neurogénesis en embriones y recién nacidos prematuros, y se demostró que IVI anti-VEGF tiene una supresión sistémica de VEGF en bebés. Por lo tanto, los resultados del desarrollo neurológico de los bebés prematuros tratados con anti-VEGF son motivo de preocupación y un tema muy debatido. Aunque nuestros datos actuales mostraron que no hubo diferencias en los resultados del desarrollo neurológico entre los pacientes con ROP que recibieron tratamiento con IVB y los pacientes con ROP que no requirieron tratamiento a la edad media de 1,52 ± 0,59 años después del nacimiento (Fan et al., manuscrito en presentación), los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo más allá de esta edad siguen siendo inciertos. El estudio de cohorte longitudinal prospectivo propuesto podría establecer los perfiles de seguridad a largo plazo de anti-VEGF con respecto a la visión. y los resultados del neurodesarrollo. Con este conocimiento, las pautas de manejo en ROP podrían cambiar e influir en millones de bebés prematuros con esta condición.