Analyse af okulær og neurodevelopmental funktion for retinopati hos præmaturitet

Prematuritetsretinopati og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) Prematuritetsretinopati (ROP) er en retinal sygdom hos præmature spædbørn på grund af umodenhed af nethindekar, kendetegnet ved retinal hypoxi i det tidlige stadie og neovaskularisering i det sene stadie, der fører til retinal trækkraft og nethindeløsning. 3, 4 Da det er en af ​​de primære årsager til børneblindhed5, er hurtig diagnose og behandling af ROP af afgørende betydning. Behandlingen af ​​ROP sigter mod at standse neovaskulariseringsprocessen drevet af forhøjet intraokulær vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF).6 Laserfotokoagulation af perifer avaskulær retina er fortsat standardbehandlingen af ​​ROP. Selvom laserfotokoagulationen er effektiv, ødelægger den en betydelig del af nethinden og er forbundet med den smallere forkammervinkel7, udvikling af nærsynethed8 og reduktion af synsfeltet. En ny behandlingsmodalitet, der anvender intravitreal injektion (IVI) af anti-vaskulær endotelvækstfaktor (anti-VEGF) til behandling af ROP-patienter, er i stigende grad blevet brugt, efter at Bevacizumab Eliminates the Angiogene Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP) viste en signifikant fordel ved intravitreale injektioner af bevacizumab (IVB) for zone I trin 3+ (dvs. trin 3 med plus sygdom) ROP sammenlignet med konventionel laserbehandling.9 Fordelene ved IVI af anti-VEGF omfatter en mindre tidskrævende procedure, færre risici fra generel anæstesi hos en fysisk kompromitteret for tidligt født nyfødt,10-16 og en potentielt lavere chance for ugunstige udfald i zone 1 ROP.9, 17-19 For disse grunde har brugen af ​​IVI af anti-VEGF til behandling af ROP vundet i popularitet.

Intravitreal injektion af anti-VEGF'er til ROP Anti-VEGF-midler til ROP omfatter bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), pegaptanib (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) og aflibercept (Eylea; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Hver af dem har forskellige farmakokinetiske virkninger, molekylstørrelser, strukturer og halveringstider.8, 9, 20-23 Pegaptanib er et enkeltstrenget nukleotid, der binder specifikt VEGF165, og det var den første VEGF-hæmmer godkendt af United States Food and Drug Administration (FDA) til behandling af neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration (AMD) i december 2004.24, 25 Det er dog sjældent brugt i de fleste lande nu, fordi dette lægemiddel har vist sig at være mindre effektivt end de andre anti-pan-VEGF-forbindelser.

Bevacizumab er et humaniseret murint antiangiogent monoklonalt antistof, oprindeligt udviklet til behandling af metastatisk kolorektal cancer og brugt med gode resultater til behandling af mange retinopatier. I øjeblikket er bevacizumab den mest almindeligt studerede intravitreale anti-VEGF-terapi til behandling af svær ROP og har vist lovende resultater, især i alvorlige tilfælde af posterior sygdom. 19, 26-28 Et meget mindre humaniseret monoklonalt antistof Fab-fragment, ranibizumab, blev senere brugt med det formål at være en mere sikker behandlingsmulighed. Ranibizumab binder til alle VEGF-A isoformer og har vist sin effektivitet i behandlingen af ​​Type 1 ROP.21 Det elimineres hurtigt fra blodbanen på grund af dets kortere halveringstid og har således potentiale for nedsat systemisk toksicitet.29Selvom ranibizumab er blevet inkluderet i et stigende antal studier i det seneste år, frekvensen af ​​ROP-tilbagefald efter brugen har varieret noget mellem forskellige studier.21, 30 Aflibercept er en "VEGF-fælde" - et fusionsprotein, der binder VEGF-A med høj affinitet. Det er godkendt af FDA til behandling af neovaskulær AMD i 2011, og det er den eneste anti-angiogene behandling, der hæmmer VEGF-A og placenta vækstfaktor.31Intravitreal administration af aflibercept bør have en mere potent og forlænget klinisk virkning på grund af dets høje bindingsaffinitet og estimerede intraokulære halveringstid.32, 33 Selvom ingen af ​​disse lægemidler hidtil er blevet godkendt til intraokulær brug hos børn, har mange efterforskere evalueret off-label brugen af ​​disse midler hos spædbørn med ROP. Bevacizumab og ranibizumab er de mere almindeligt anvendte midler, og de to andre bruges mindre hyppigt til behandling af ROP.

Systemisk VEGF-suppression efter intravitreal injektion af anti-VEGF'er hos voksne På grund af strukturelle forskelle er der observeret en meget længere systemisk halveringstid med bevacizumab end med ranibizumab hos voksne patienter (20 dage vs. 2 timer for henholdsvis bevacizumab og ranibizumab). .29, 34 Derudover er medianplasmaniveauet af VEGF blevet noteret at være reduceret med 42 % hos patienter med aldersrelateret makuladegeneration 28 dage efter at have modtaget den tredje månedlige IVI af bevacizumab, i modsætning til ingen ændringer hos patienter behandlet med ranibizumab.35 I undersøgelsen "alternative behandlinger til inhibering af VEGF i aldersrelateret choroidal neovaskularisering" (IVAN)36 blev serumniveauet af VEGF hos patienter, der fik bevacizumab, undertrykt til omkring halvdelen af ​​niveauet hos patienter, der fik ranibizumab.

Systemisk VEGF-suppression efter intravitreal injektion af anti-VEGF'er hos nyfødte Farmakokinetikken af ​​IVB kan være forskellig mellem nyfødte og voksne.37, 38I et dyreforsøg kunne IVB i en tidlig alder resultere i mere systemisk eksponering for bevacizumab.39Sato et al.37 fandt, at systemiske VEGF-niveauer var nedsat i mindst 2 uger efter administration af enten 0,25 mg eller 0,5 mg IVB hos patienter med stadier 3, 4 og 5 ROP. Kong et al.40 viste, at serumfri VEGF-niveauer faldt 2 dage efter behandling med enten 0,25 mg eller 0,625 mg IVB eller laserfotokoagulation, og reduktionerne var mere signifikante i begge IVB-behandlede grupper. De fandt også, at clearance af bevacizumab fra blodbanen hos præmature spædbørn tager mindst 2 måneder efter IVB.40 Vores tidligere undersøgelser havde yderligere vist, at VEGF-niveauer hos type 1 ROP-spædbørn var signifikant faldet op til 12 uger efter administration af 0,625 mg IVB. 41-43 Med hensyn til effekten af ​​systemisk VEGF-undertrykkelse hos nyfødte, der fik intravitreal injektion af ranibizumab (IVR), fandt Zhou et al.44, at IVR reducerede plasma-VEGF-niveauer 1 dag efter injektion hos spædbørn med ROP. Dette fænomen forsvandt 1 uge efter injektionen. De konkluderede, at IVR ikke inducerede forlænget systemisk VEGF-undertrykkelse. For nylig rapporterede Wu et al.42 også, at IVR for ROP resulterede i ingen eller knap påvist undertrykkelse af systemisk VEGF sammenlignet med IVB.

VEGF's rolle i neuroudviklingsresultater hos nyfødte VEGF spiller en vigtig rolle i neurogenese hos embryoner og præmature nyfødte. I tidligere rapporter har blokering af VEGF-A-ekspression vist sig at forringe hjernevaskularisering45 og føre til neuronapoptose i nethinden.46 Derudover er hypoxi-inducerede faktorer, herunder VEGF, blevet påvist at være lavere hos præmature unger sammenlignet med terminsunger, og dette er blevet foreslået for delvist at forklare den neuroudviklingsmæssige forsinkelse og reducerede vækst af hjernebarken hos præmature spædbørn.47Siden neurogenese kan fortsætte i tredje trimester47, kan yderligere fratagelse af serum VEGF hos præmature børn have langsigtede virkninger på udviklingen af ​​centralnervesystemet og andre systemer. Der er dog behov for flere undersøgelser for at verificere disse spekulationer, fordi anti-VEGF-behandlinger normalt bruges én gang eller kortvarigt hos disse ROP-patienter.

Tidlige neuroudviklingsresultater hos for tidlige patienter efter anti-VEGF-behandling Da VEGF spiller en nøglerolle i neurogenese hos embryoner og præmature nyfødte, er undersøgelse af virkningen af ​​anti-VEGF-behandling for ROP på neuroudvikling nødvendig for bedre forståelse af dets sikkerhed på disse spædbørn. I en prospektiv ikke-sammenlignende case-serie af Martínez-Castellanos et al., blev 48 spædbørn, der modtog IVB for ROP, evalueret årligt ved hjælp af den standardiserede Denver Developmental Screening Test II, og størstedelen af ​​patienterne viste normale neuroudviklingsscores 5 år efter brugen af IVB. Undersøgelsen omfattede dog et relativt lille antal patienter (18 øjne).Morin et al.49 sammenlignede retrospektivt de neurodevelopmental outcomes (NDO) af 125 præmature børn behandlet med IVB (n=27) og laserablation (n=98) kl. 18 måneders korrigeret alder ved brug af Bayley-III som vurderingsværktøj. Undersøgelsen viste højere odds for alvorlige neuroudviklingsmæssige handicap hos patienter, der fik IVB sammenlignet med laserablation. Imidlertid er de neuro-udviklingsmæssige handicap i denne undersøgelse muligvis ikke en pålidelig indikator for NDO, da nogle af de inkluderede elementer var tvivlsomme.16 Vores tidligere undersøgelse af Lien et al.50 sammenlignede retrospektivt NDO for 61 præmature spædbørn behandlet med kun IVB (n=12), kun laserbehandling (n=33) og kombination af laser- og IVB-behandling (n=16) med vurderinger udført i den korrigerede alder på 6, 12, 18 og 24 måneder ved hjælp af Bayley-II-scoringssystemet. Resultaterne viste, at patienter behandlet med laserbehandling alene og IVB alene ikke adskilte sig signifikant i mental eller psykomotorisk udvikling op til 2 års opfølgning. For nylig har Kennedy et al. rapporterede en randomiseret prospektiv undersøgelse, der ikke viste signifikante forskelle mellem IVB-gruppe og lasergruppe i Bayley-III-scorerne ved den korrigerede alder på 18-22 måneder.51 Undersøgelsen omfattede imidlertid et relativt lille antal patienter (i alt 16 øjne), og kunne derfor ikke være drevet nok til at identificere små, men vigtige forskelle. For nylig viste vores undersøgelse, at NDO i gennemsnitsalderen på 1,52 ± 0,59 år efter fødslen var ens mellem ROP-patienter, der ikke krævede behandling, og ROP-patienter med IVB-behandling (Fan et al., manuskript i indsendelse). Med 128 patienter , det er den nuværende største prospektive sagsserie, som gav os et stærkere bevis vedrørende effekten af ​​anti-VEGF på senere NDO.

Sen neuroudviklingsresultater hos præmature patienter efter anti-VEGF-behandling I øjeblikket rapporterede de fleste undersøgelser NDO hos anti-VEGF-behandlede præmature spædbørn før 2-års alderen,49-51, og kun én undersøgelse rapporterede 5-årige resultater.48De fleste undersøgelser af NDO hos børn født for tidligt bruger Bayley-III til vurdering af kognitive resultater før 3 års alderen. Desværre er værdien af ​​tidlige vurderinger af kognition til at forudsige kognitiv funktion i skolealderen og ældre tvivlsom.52Mange udviklingsmæssige underskud i kognition, følelsesmæssig og adfærdsmæssig udvikling og social adaptiv funktion kan dukke op i ældre aldre i fravær af neuro-udviklingssvækkelse i småbørn.1, 53 Også sværhedsgraden af ​​cerebral parese er svær at vurdere nøjagtigt hos spædbørn yngre end 2 år, fordi deres motoriske færdigheder udvikles, tilstedeværelsen/fraværet af hypertonicitet kan ændre sig over tid.54 Derudover diagnosticeres visuomotorisk funktionsmangel almindeligvis i ældre aldre, når sådanne opgaver som kopiering, færdiggørelse af pegboard, rumlig behandling, visusekventiel hukommelse og rumlig organisering påvirkes.1, 2, 55-58 Disse problemer er blevet bemærket i skolealderen hos børn, der havde normal udvikling i 3-års alderen.1, 2Såsom Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), indlæringsforstyrrelse og Tourette …. der omfattede mangler såsom uopmærksomhed, nedsat indlæringsevne, adfærdsproblemer og forstyrrelse af sociale færdigheder, findes og diagnosticeres normalt efter skolealderen. Derfor vil det være vigtigt at følge disse for tidligt fødte børn efter skolealderen.

Ovenstående undersøgelser viser et behov for længere opfølgning af de præmature spædbørn for fuldt ud at forstå deres NDO. Så vidt vi ved, er der i øjeblikket ingen rapporter om NDO hos anti-VEGF-behandlede præmature spædbørn over 5 år. Derfor foreslår efterforskere denne undersøgelse for forhåbentlig at få en bedre forståelse af den langsigtede sikkerhed af anti-VEGF til behandling af ROP.

Studiemål

• Forståelse af de langsigtede neuroudviklingsmæssige resultater af intravitreal injektion af anti-VEGF sammenlignet med standard laserbehandling for ROP hos præmature spædbørn.
• Sammenlign de langsigtede neuroudviklingsresultater hos præmature spædbørn med ROP behandlet med forskellige anti-VEGF-midler (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept).
• Analyse af de langsigtede okulære morfologiske og funktionelle resultater hos præmature spædbørn med ROP med tidligere behandlinger.

Betydningen af ​​den foreslåede undersøgelse På grund af fordelene ved anti-VEGF-behandlinger er brugen af ​​IVI af anti-VEGF til behandling af ROP vundet i popularitet. VEGF spiller imidlertid en vigtig rolle i neurogenese hos embryoner og præmature nyfødte, og IVI anti-VEGF har vist sig at have systemisk undertrykkelse af VEGF hos spædbørn. Derfor er de neuroudviklingsmæssige resultater af de anti-VEGF-behandlede for tidligt fødte børn bekymrende og et meget omdiskuteret emne. Selvom vores nuværende data viste, at der ikke var nogen forskel på indre udviklingsresultater mellem de ROP-patienter, der modtog IVB-behandling, og ROP-patienter, der ikke krævede behandling i gennemsnitsalderen på 1,52 ± 0,59 år efter fødslen (Fan et al., manuskript under indsendelse), er det langsigtede neuroudviklingsresultat ud over denne alder fortsat usikkert. Det foreslåede prospektive, longitudinelle kohortestudie kunne forhåbentlig etablere de langsigtede sikkerhedsprofiler for anti-VEGF med hensyn til syn og neuroudviklingsmæssige resultater. Med denne viden kan ledelsesretningslinjerne i ROP ændre sig og have indflydelse på millioner af for tidligt fødte børn med denne tilstand.