帝王切開後の痛みをコントロールするためのナルデバイン

不適切な術後疼痛管理は、患者の身体的および心理的苦痛につながるだけでなく、外科的創傷治癒に影響を与え、術後のせん妄および心肺および血栓塞栓イベントを発症するリスクを高める可能性があります。 重度の術後疼痛は、慢性疼痛の発症にもつながり、オピオイドの長期使用と医療費の増加につながる可能性があります。 手術後の強化された回復 (ERAS) プログラムやマルチモーダル鎮痛 (MMA) の導入など、クリニカルパスと戦略が最近実施されましたが、不十分な術後疼痛管理の割合は、一般的な外科手術人口で 40 ～ 56.4% と高いままです。大手術後の持続的な痛みの有病率は、最大 50% に達する可能性があります。 CPSP は、鎮痛剤の使用の増加、日常生活の活動の制限、生活の質への重大な影響、および医療利用の増加と関連しています。

2004 年の WHO の調査によると、帝王切開分娩は全外科手術の最大 8% を占めています。 台湾では、2016 年から 2019 年にかけて、新生児の約 35.9% が帝王切開で出産されました。これは、年間 68,000 回の帝王切開に相当します。 帝王切開後の CPSP の発生率は、手術後 1 年までに 1% から 18% までさまざまであると報告されています。 より具体的には、米国の全国的な調査では、帝王切開を受けた母親の 79% が最初の 2 か月で切開部位に痛みを経験し、18% が手術後少なくとも 6 か月で持続的な痛みを感じたと報告しています。 腹壁および内臓の外科的切開に続いて、遠心性感覚ニューロンは、末梢侵害受容器および脊髄後角ニューロンを活性化および感作する神経化学的変化のカスケードを開始し、末梢および中枢の感作および痛覚過敏状態につながります。 手術後の不適切な疼痛管理または治癒過程の長期化により、前受容器系の持続的な活性化が痛覚過敏およびアロディニアを引き起こす。 外科的損傷およびニューロン軸索損傷はまた、局所的な炎症反応および免疫反応を活性化して脊髄内の神経伝達物質を放出させ、過敏症および異所性神経活動を引き起こし、最終的には中枢性感作および CPSP の発症に寄与する可能性があります。

生後 3 ～ 6 か月の開始時には、切開創と腹部が最も一般的に報告されている持続的な痛みの場所であり、産後 12 か月で不快感が背中または腰に移行し、慢性的な痛みが生活の質に大きな影響を与える可能性があります。患者の 5 分の 1 が中等度から非常に激しい痛みを訴えます。 前向き観察研究では、帝王切開後のCPSPの存在が、出産後3〜6か月の母親の日常活動、通常の仕事、社会的関係、心身の状態、および産後うつ病に悪影響を与えることがわかりました. 帝王切開を受けた 60 人の産後の女性を対象とした記述的調査研究では、術後の痛みの存在が母乳育児と乳児ケアの意欲を著しく低下させることが示唆されました。 以前の報告では、以前の帝王切開分娩、術前のうつ病または不安、社会的地位の低下、手術期間の延長、全身麻酔の使用など、帝王切開後に CPSP を発症するためのいくつかの重要な危険因子が特定されました。 最も重要なことは、帝王切開後の急性疼痛の重症度が高いほど、急性疼痛から CPSP への移行のリスクが有意に高いという一般的な概念を支持する実質的な証拠が示されていることです。 したがって、帝王切開後の最適かつ適切な疼痛管理は、産後のケアを改善し、手術後の回復を加速し、早期動員を強化し、CPSP の発症を防ぐために重要です。

マルチモーダル鎮痛法 (MMA) は、帝王切開後の疼痛管理の基本原則であり、硬膜外鎮痛法、長時間作用型オピオイドの使用 (すなわち、 モルヒネ）、および補助薬（アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症薬）。 髄腔内モルヒネは、帝王切開後の痛みに対するゴールド スタンダードの単発薬と見なされており、手術後 14 ～ 36 時間まで適切な鎮痛効果が得られます。 硬膜外カテーテルの留置は、帝王切開中の硬膜外麻酔およびオピオイドの持続的硬膜外注入に使用できます。また、帝王切開後の局所麻酔薬と組み合わせることで、分娩後および手術後の痛みに対して質の高い鎮痛効果を得ることができます。 髄腔内モルヒネ (ITM) 単独と比較して、帝王切開後 2 日目に患者管理硬膜外鎮痛法 (PCEA) を受けた女性では、安静時および動員中の両方の疼痛スコアのレベルが大幅に低下しました。 術後の吐き気と嘔吐の発生率も PCEA 群で有意に低かった。 最近の無作為対照試験では、PCEA と ITM の併用は、ITM 単独よりも帝王切開後の鎮痛効果が優れていることが報告されています。 PCEA は、特に突出痛や動員中の疼痛の管理において、患者が制御できるより優れた鎮痛効果をもたらしますが、PCEA には、帝王切開後の疼痛管理に広く使用されることを妨げる特定の臨床的懸念があります。 効果的な術後疼痛管理のための硬膜外カテーテルの正しい配置は、より技術的な要求が高く、偶発的な硬膜穿刺は、硬膜穿刺後頭痛 (PDPH) のリスク増加と関連しています。 PCEA の最も一般的な合併症は、特に高濃度の局所麻酔薬が使用されている場合の尿閉です。 硬膜外血腫と硬膜外膿瘍の全体的な発生率は、それぞれ女性 168,000 人あたり 1 人、女性 145,000 人あたり 1 人でした。 最も深刻なのは、大量の局所麻酔薬を意図せずに髄腔内に注射すると、脊髄ブロックが高くなり、呼吸障害につながる可能性があり、局所麻酔薬を意図せずに静脈内注射すると、発作や心停止などの重度の全身毒性を引き起こす可能性があることです。 したがって、帝王切開後数日までのバックグラウンド疼痛管理モダリティとして機能する、安全で操作が便利で持続性のある鎮痛戦略の開発は、急性術後疼痛の管理およびCPSPの発症の予防において臨床的に有益な利点を提供するはずです。産後の女性で。

ナルブフィンは、1979 年に医療用に導入された、μ 受容体での拮抗作用と κ 受容体での作動作用に作用する鎮痛特性を持つ合成アゴニスト-アンタゴニスト オピオイドです。 ナルブフィンはモルヒネと同等の鎮痛効果がありますが、κ受容体への影響により、モルヒネよりも吐き気、かゆみ、呼吸抑制との関連性が低くなります。 ナルブフィンは弱いμ受容体拮抗薬でもあるため、強力なオピオイドと組み合わせると、鎮痛効果を失うことなく副作用、特に呼吸抑​​制を軽減します。 ナルブフィンの他の主要な臨床的利点は、鎮痛効果と呼吸抑制の上限効果により、乱用と死亡のリスクが少ないことです。 ナルブフィンは、安全に使用でき、帝王切開後の女性の切開痛と子宮痙攣痛を効果的に軽減できる全身投与オピオイドの 1 つです。 ナルブフィンの経口バイオアベイラビリティが非常に低く、乳児の相対用量が体重調整された母親の 1 日用量の 0.59+/-0.27% であるため、分娩後の痛みを治療するためにナルブフィンを母親に投与する場合、母乳育児も許容されます。 しかしながら、帝王切開後の疼痛管理のためのナルブフィンの臨床使用は、全身注射後の約２～６時間という比較的短い作用持続時間によって制限される。

Naldebain® は、2017 年に台湾 FDA によって承認されたナルブフィンのプロドラッグです。 Naldebain® は徐放性セバシン酸ジナルブフィンであり、血漿エステラーゼの組織によって急速に加水分解されてナルブフィンを放出します。 Naldebain® の筋肉内注射後のナルブフィンのバイオアベイラビリティは 85.4% で、平均吸収時間は最大 145 時間で、Naldebain® が血液循環に完全に放出されるまでに約 6 日かかりました。 したがって、Naldebain® の 1 回の非経口注射は、理論的には持続的な鎮痛効果をもたらす可能性があります。 ナルデバイン®の周術期鎮痛効果をテストする最初の臨床試験は、台湾の 6 つの医療センターで痔核切除を受けた患者で報告されました。 221 人の患者が、手術の 1 日前に Naldebain® またはビヒクル注射を受ける群に無作為に割り当てられました。 痔核切除後 48 時間および 7 日間にわたる平均疼痛強度スコア (VAS の AUC) は、Naldebain® グループで有意に減少しました (209.93 対 253.53)。 630.79 対 749.94、 それぞれ）。 Naldebain® グループでは、レスキュー鎮痛薬の投与量も大幅に減少しました。 さらに、ほとんどの有害事象は、Naldebain® またはビヒクル溶液 (安息香酸ベンジルとゴマ油) を投与された患者では軽度で許容可能であると評価されました。 ごく最近、待機的開腹術が予定されている 110 人の患者を対象に、非盲検の前向き無作為対照試験が実施されました。 結果は、術前注射ナルデバイン® (150 mg) が手術後 4、24、32、72、120、および 144 時間で VAS の AUC を有意に減少させ、回復期の生活の質が向上することを示しました。 レトロスペクティブ研究では、婦人科がんの正中開腹術を受けた 137 人の患者の痛みの強さを分析し、ナルデバイン® の 1 回の筋肉内 (IM) 注射が、術後にフェンタニルベースの患者管理鎮痛および従来の鎮痛グループよりも痛みの強さを大幅に軽減したことを報告しました。鎮痛剤関連の副作用が少なく、1〜5日目。 最も一般的に報告されている Naldebain® の薬物関連の副作用は、めまい (6 ～ 27%)、吐き気/嘔吐 (3 ～ 30%)、注射部位反応 (1.8 ～ 12%) および発熱など、一般的に忍容性があります.35- 37 したがって、Naldebain® の単回投与は、術後の疼痛管理を強化し、CPSP の発症を軽減することができる MMA の成分として、効果的な長時間作用型予防鎮痛薬として役立ちます。

Naldebain® は、帝王切開後の疼痛管理において試験されておらず、授乳中の女性の乳排泄におけるその薬物動態プロファイルも未決定でした。 したがって、この PI 主導のプロスペクティブ、無作為化、非盲検、非劣性試験は、待機的帝王切開を受ける正期産児の急性術後疼痛の管理における Naldebain® の臨床的有効性、および帝王切開後の CPSP 発症の予防を調査することを目的としています。 Naldebain® は最大 7 日間の鎮痛効果を持続させることができるため、帝王切開分娩。 この研究では、分娩中の単回筋肉内注射後のナルブフィンの乳血漿レベルも分析します。

帰無仮説：研究者らは、ナルデバイン®の単回筋注（代替治療）は、帝王切開後の疼痛管理に関して PCEA（標準治療）よりも劣っていると仮定しています。 対立仮説：Naldebain® の単回 IM 注射（代替治療）は、帝王切開後の疼痛管理において PCEA（標準治療）よりも劣っていません。 この研究では、Naldebain® (代替治療) および PCEA (標準治療) 群における術後 1 ～ 3 日目の平均疼痛スコア (0 ～ 10) の差が 10% の非劣性マージンを定義しています。 研究者らは、P 値 <0.05 は、標準的な PCEA と比較して、分娩後の女性の帝王切開後の痛みの強さを管理するための Naldebain® の単回投与 IM 注射の非劣性を示していると推測しました。 0.05 (片側) でのタイプ I エラーと 90% の統計的検出力に基づく、10% を超えない差の 95% 信頼区間 (CI)。