Naldebain til kontrol af smerter efter kejsersnit

Utilstrækkelig postoperativ smertebehandling kan føre til fysisk og psykisk lidelse hos patienter samt påvirke kirurgisk sårheling og øge risikoen for udvikling af postoperativt delirium og kardiopulmonale og tromboemboliske hændelser. Svær postoperativ smerte kan også resultere i udvikling af kroniske smerter, som igen kan føre til langvarig brug af opioider og øgede sundhedsudgifter. Selvom kliniske veje og strategier for nylig er blevet implementeret, herunder introduktionen af ​​programmet for forbedret helbredelse efter kirurgi (ERAS) og multimodal analgesi (MMA), forbliver antallet af utilstrækkelig postoperativ smertebehandling så høj som 40-56,4 % i den generelle kirurgiske befolkning og forekomsten af ​​vedvarende smerter efter større operationer kan nå op til 50 %. CPSP er forbundet med øget brug af smertestillende medicin, begrænsning af daglige aktiviteter, betydelige effekter på livskvalitet og øget sundhedsudnyttelse.

Ifølge WHO-undersøgelsen i 2004 udgør fødsler med kejsersnit op til 8 % af alle kirurgiske indgreb. I Taiwan blev omkring 35,9 % af de nyfødte født med kejsersnit i 2016 til 2019, hvilket svarer til 68.000 kejsersnit årligt. Forekomsten af ​​CPSP efter kejsersnit er blevet rapporteret at variere fra 1 % til 18 % op til 1 år efter operationen. Mere specifikt rapporterede en amerikansk landsdækkende undersøgelse, at 79 % af mødrene, der fik kejsersnit, rapporterede, at de havde smerter ved snitstedet i de første to måneder, og 18 % havde vedvarende smerter mindst 6 måneder efter operationen. Efter kirurgisk incision af abdominalvæg og viscerale organer initierer de efferente sensoriske neuroner kaskaden af ​​neurokemiske ændringer, der aktiverer og sensibiliserer de perifere nociceptorer og spinale dorsale hornneuroner, hvilket fører til perifer og central sensibilisering og en hyperalgetisk tilstand. Med utilstrækkelig smertebehandling efter operation eller langvarig helingsproces resulterer den vedvarende aktivering af det pronociceptive system i hyperalgesi og allodyni. Kirurgiske fornærmelser og neuronaksonbeskadigelse kan også aktivere regionale inflammatoriske og immunreaktioner på frigivelse af neurotransmittere i rygmarven for at producere overfølsomhed og ektopisk neural aktivitet og i sidste ende bidrage til udviklingen af ​​central sensibilisering og CPSP.

I begyndelsen 3-6 måneder er snitsåret og maven det hyppigst rapporterede sted for vedvarende smerter, og den ubehagelige følelse flytter sig til ryggen eller lænden 12 måneder efter fødslen, og de kroniske smerter kan påvirke livskvaliteten betydeligt. da en femtedel af patienterne klager over moderate til meget stærke smerter. En prospektiv observationsundersøgelse fandt, at tilstedeværelsen af ​​CPSP efter kejsersnit negativt påvirkede mødrenes daglige aktivitet, normale arbejde, sociale forhold, psykosomatisk status og postpartum depression 3-6 måneder efter fødslen. En beskrivende undersøgelse af 60 kvinder efter fødslen, som fik kejsersnit, antydede, at tilstedeværelsen af ​​postoperative smerter signifikant reducerede viljen til amning og spædbørnspleje. Tidligere rapporter identificerede flere vigtige risikofaktorer for udvikling af CPSP efter kejsersnit, herunder tidligere kejsersnit, præoperativ depression eller angst, lavere samfundsøkonomisk status, længere varighed af operationen og brug af generel anæstesi. Vigtigst af alt tyder væsentlige beviser på, at det understøtter det generelle koncept, at højere sværhedsgrad af akutte smerter efter kejsersnit er forbundet med signifikant højere risiko for overgang af akut smerte til CPSP. Derfor er optimal, men tilstrækkelig smertebehandling efter kejsersnit vigtig for at forbedre postpartum-plejen, fremskynde restitutionen efter operationen, forbedre tidlig mobilisering og forhindre udviklingen af ​​CPSP.

Multimodal analgesi (MMA) er kerneprincippet for smertebehandling efter kejsersnit, herunder epidural analgesi, brugen af ​​langtidsvirkende intratekale opioider (dvs. morfin) og supplerende lægemidler (acetaminophen og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler). Intratekal morfin anses for at være det guldstandard-single-shot lægemiddel til post-kejsersnit, hvilket giver tilstrækkelig smertestillende effekt op til 14-36 timer efter operationen. Placering af et epiduralkateter kan bruges til epidural anæstesi under kejsersnit, og kontinuerlige epidurale infusioner af opioider eller kombineret med lokalbedøvelse efter kejsersnit kan resultere i højkvalitets analgesisk effekt for postpartum og postkirurgiske smerter. Sammenlignet med intratekal morfin (ITM) alene var niveauet af smertescore både i hvile og under mobilisering signifikant reduceret hos kvinder, der modtog patientkontrolleret epidural analgesi (PCEA) i løbet af den anden dag efter kejsersnit. Forekomsten af ​​postoperativ kvalme og opkastning var også signifikant lavere i PCEA-gruppen. Et nyere randomiseret kontrolforsøg rapporterede, at kombination af PCEA med ITM gav bedre analgesi efter kejsersnit sammenlignet med ITM alene. Selvom PCEA giver patientkontrolleret, bedre smertestillende effekt, især håndtering af gennembrudssmerter eller smerter under mobilisering, bærer PCEA visse kliniske betænkeligheder, der hæmmer deres udbredte anvendelse i smertebehandling efter kejsersnit. Korrekt placering af epiduralkateter til effektiv postoperativ smertebehandling er mere teknisk krævende, og utilsigtet duralpunktur er forbundet med øget risiko for postdural punkturhovedpine (PDPH). Den mest almindelige komplikation ved PCEA er urinretention, især når der anvendes høje koncentrationer af lokalbedøvelse. Den samlede forekomst af epiduralt hæmatom og epidural abscess var henholdsvis 1 tilfælde pr. 168.000 og 1 pr. 145.000 kvinder. Mest alvorligt kan utilsigtet intratekal injektion af store doser lokalbedøvelse resultere i høje rygmarvsblokader, hvilket fører til respiratorisk kompromittering, og utilsigtet intravenøs injektion af lokalbedøvelse kan forårsage alvorlig systemisk toksicitet, herunder kramper og hjertestop. Derfor bør udviklingen af ​​en sikker, bekvemt betjent og langvarig analgetisk strategi, der fungerer som baggrundssmertekontrolmodalitet op til flere dage efter kejsersnit, give klinisk gavnlige fordele i behandlingen af ​​akutte postoperative smerter og forebyggelse af udvikling af CPSP. hos kvinder efter fødslen.

Nalbuphine er et syntetisk agonist-antagonist-opioid med analgetiske egenskaber, der virker på antagonisme ved μ-receptoren og agonisme ved κ-receptoren, der blev introduceret til medicinsk brug i 1979. Nalbufin har samme styrke som morfin til smertelindring, men det er forbundet med mindre kvalme, kløe og respirationsdepression end morfin på grund af dets virkning på κ-receptoren. Da det også er en svag μ-receptorantagonist, reducerer nalbufin bivirkninger, især respirationsdepression uden tab af analgesi, når det kombineres med potente opioider. Den anden store kliniske fordel ved nalbufin er mindre risiko for misbrug og død på grund af dets lofteffekt af analgesi og respirationsundertrykkelse. Nalbuphine er en af ​​de systemisk administrerede opioider, som sikkert kan anvendes og effektivt reducerer snitsmerter og uteruskramper hos kvinder efter kejsersnit. Amning er også tilladt, når nalbufin administreres til moderen til behandling af postpartum smerter, da meget lav oral biotilgængelighed af nalbufin og den relative spædbarnsdosis er 0,59+/-0,27 % af den vægtjusterede daglige dosis. Imidlertid er den kliniske brug af nalbufin til smertekontrol efter kejsersnit begrænset af den relativt korte virkningsvarighed på ca. 2-6 timer efter systemisk injektion.

Naldebain® er prodrug af nalbufin, som blev godkendt af Taiwan FDA i 2017. Naldebain® er et dinalbufinsebacat med forlænget frigivelse og hydrolyseres hurtigt af væv af plasmaesterase for at frigive nalbufin. Biotilgængeligheden af ​​nalbufin efter intramuskulær injektion af Naldebain® var 85,4 % med en gennemsnitlig absorptionstid på op til 145 timer, og det tog cirka 6 dage for fuldstændig frigivelse af Naldebain® til blodcirkulationen. Derfor kan en enkelt parenteral injektion af Naldebain® teoretisk give langvarig analgetisk effekt. Det første kliniske forsøg, der testede den perioperative analgetiske virkning af Naldebain®, blev rapporteret hos patienter, der fik hæmoridektomi på 6 medicinske centre i Taiwan. 221 patienter blev randomiseret til at modtage Naldebain® eller vehikelinjektion 1 dag før operationen. Den gennemsnitlige smerteintensitetsscore (AUC for VAS) over 48 timer og 7 dage efter hæmoridektomi var signifikant reduceret i Naldebain®-gruppen (209,93 vs. 253,53) og 630,79 vs. 749,94, henholdsvis). Naldebain®-gruppen havde også signifikant lavere doser af redningsanalgetika. Desuden blev de fleste bivirkninger vurderet som milde og tolerable hos patienter, der fik Naldebain® eller vehikelopløsningen (benzylbenzoat og sesamolie). Senest blev der udført et prospektivt, åbent, randomiseret kontrolleret studie med 110 patienter planlagt til elektiv laparotomi. Resultaterne viste, at præoperativ injektion Naldebain® (150 mg) signifikant reducerede AUC af VAS 4, 24, 32, 72, 120 og 144 timer efter operationen med en bedre livskvalitet i genopretningsfasen. Et retrospektivt studie analyserede smerteintensiteten hos 137 patienter, der gennemgik midtlinjelaparotomi for gynækologiske kræftformer og rapporterede, at en enkelt intramuskulær (IM) injektion af Naldebain® signifikant reducerede smerteintensiteten end de fentanylbaserede patientkontrollerede analgesi- og konventionelle analgesigrupper efter operationen. dag 1 til 5 med færre analgetika-relaterede bivirkninger. De mest almindeligt rapporterede lægemiddelrelaterede bivirkninger af Naldebain® er generelt godt tolerable, herunder svimmelhed (6-27%), kvalme/opkastning (3-30%), reaktioner på injektionsstedet (1,8-12%) og feber.35- 37 Derfor kan en enkelt-dosis IM administration af Naldebain® fungere som et effektivt langtidsvirkende forebyggende analgetikum som en komponent i MMA, der kan forbedre postoperativ smertebehandling og dæmpe udviklingen af ​​CPSP.

Naldebain® er ikke blevet testet i smertekontrol efter kejsersnit, og dets farmakokinetiske profiler i mælkeudskillelsen hos ammende kvinder var heller ikke fastlagt. Derfor har dette PI-initierede prospektive, randomiserede, åbne, non-inferioritetsstudie til formål at undersøge den kliniske effekt af Naldebain® til behandling af akutte postoperative smerter hos terminsfødende, som får elektivt kejsersnit, og forebyggelse af udviklingen af ​​CPSP efter kejsersnit, da Naldebain® kan give forlænget smertestillende effekt i op til 7 dage. Denne undersøgelse vil også analysere mælkeplasma-niveauerne af nalbufin efter en enkelt intramuskulær injektion i den fødende.

Nulhypotese: Forskerne antager, at en enkeltdosis IM-injektion af Naldebain® (alternativ behandling) er ringere end PCEA (standardbehandling) til at kontrollere smerter efter kejsersnit. Den alternative hypotese: en enkeltdosis IM-injektion af Naldebain® (alternativ behandling) er ikke ringere end PCEA (standardbehandling) til at kontrollere smerter efter kejsersnit. Studiet definerer en non-inferioritetsmargin på 10 % forskel i den gennemsnitlige smertescore (0-10) på postoperative dag 1-3 i grupperne Naldebain® (alternativ behandling) og PCEA (standardbehandling). Forskerne spekulerede på, at en P-værdi <0,05 indikerer non-inferiority af en enkeltdosis IM-injektion af Naldebain® til at håndtere smerteintensiteten efter kejsersnit hos postpartum kvinder i sammenligning med standard PCEA, svarende til den øvre grænse for den ensidige 95 % konfidensinterval (CI) af forskellen, der ikke overstiger de 10 % baseret på type I-fejlen ved 0,05 (ensidig) og en 90 % statistisk styrke.