Naldebain för kontroll av smärta efter kejsarsnitt

Otillräcklig postoperativ smärtbehandling kan leda till fysiska och psykiska besvär hos patienter samt påverka kirurgisk sårläkning och öka risken för utveckling av postoperativt delirium och hjärt- och lung- och tromboemboliska händelser. Svår postoperativ smärta kan också leda till utveckling av kronisk smärta, vilket i sin tur kan leda till långvarig användning av opioider och ökade vårdkostnader. Även om kliniska vägar och strategier nyligen har implementerats, inklusive införandet av programmet för förbättrad återhämtning efter kirurgi (ERAS) och multimodal analgesi (MMA), förblir andelen otillräcklig postoperativ smärtbehandling så hög som 40-56,4 % i den allmänna kirurgiska befolkningen och prevalensen av ihållande smärta efter större operationer kan nå upp till 50 %. CPSP är förknippat med ökad analgetikaanvändning, begränsning av dagliga aktiviteter, betydande effekter på livskvalitet och ökat utnyttjande av sjukvård.

Enligt WHO-undersökningen 2004 utgör förlossningar med kejsarsnitt upp till 8 % av alla kirurgiska ingrepp. I Taiwan förlöstes cirka 35,9 % av de nyfödda med kejsarsnitt under 2016 till 2019, vilket motsvarar 68 000 kejsarsnitt årligen. Incidensen av CPSP efter kejsarsnitt har rapporterats variera från 1 % till 18 % upp till 1 år efter operationen. Mer specifikt rapporterade en amerikansk rikstäckande undersökning att 79 % av mammorna som fick kejsarsnitt rapporterade att de upplevde smärta vid snittet under de första två månaderna och 18 % hade ihållande smärta minst 6 månader efter operationen. Efter kirurgiskt snitt av bukväggen och de viscerala organen, initierar de efferenta sensoriska neuronerna kaskaden av neurokemiska förändringar som aktiverar och sensibiliserar de perifera nociceptorerna och spinal dorsala hornneuronerna, vilket leder till perifer och central sensibilisering och ett hyperalgetiskt tillstånd. Med otillräcklig smärtbehandling efter operation eller långvarig läkningsprocess resulterar den ihållande aktiveringen av det pronociceptiva systemet i hyperalgesi och allodyni. Kirurgiska förolämpningar och skador på neuronaxon kan också aktivera regionala inflammatoriska och immunreaktioner på frisättning av neurotransmittorer i ryggmärgen för att producera överkänslighet och ektopisk neural aktivitet, och så småningom bidra till utvecklingen av central sensibilisering och CPSP.

I början 3-6 månader är snittsåret och buken den vanligaste platsen för ihållande smärta, och den obehagliga känslan flyttas till ryggen eller ländryggen 12 månader efter förlossningen och den kroniska smärtan kan avsevärt påverka livskvaliteten, eftersom en femtedel av patienterna klagar över måttlig till mycket svår smärta. En prospektiv observationsstudie fann att förekomsten av CPSP efter kejsarsnitt negativt påverkade mammornas dagliga aktivitet, normala arbete, sociala relationer, psykosomatisk status och postpartumdepression 3-6 månader efter förlossningen. En beskrivande enkätstudie på 60 kvinnor efter förlossningen som fick kejsarsnitt antydde att förekomsten av postoperativ smärta signifikant minskade viljan till amning och spädbarnsvård. Tidigare rapporter identifierade flera viktiga riskfaktorer för att utveckla CPSP efter kejsarsnitt, inklusive tidigare kejsarsnitt, preoperativ depression eller ångest, lägre samhällsekonomisk status, längre operationstid och användning av allmän anestesi. Viktigast av allt, betydande bevis indikerar som stöder det allmänna konceptet att högre svårighetsgrad av akut smärta efter kejsarsnitt är förknippad med signifikant högre risk för övergång av akut smärta till CPSP. Därför är optimal men adekvat smärtbehandling efter kejsarsnitt viktig för att förbättra postpartumvården, påskynda återhämtningen efter operationen, förbättra tidig mobilisering och förhindra utvecklingen av CPSP.

Multimodal analgesi (MMA) är kärnprincipen för smärtbehandling efter kejsarsnitt, inklusive epidural analgesi, användning av långverkande intratekala opioider (dvs. morfin), och tilläggsläkemedel (acetamol och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel). Intratekalt morfin anses vara engångsläkemedlet i guld för post-kejsarsnitt, vilket ger adekvat smärtstillande effekt upp till 14-36 timmar efter operationen. Placering av en epiduralkateter kan användas för epiduralbedövning under kejsarsnitt och kontinuerliga epidurala infusioner av opioider eller i kombination med lokalbedövning efter kejsarsnitt kan resultera i högkvalitativ analgesisk effekt för postpartum och postoperativ smärta. Jämfört med intratekalt morfin (ITM) enbart, var nivåerna av smärtpoäng både i vila och under mobilisering signifikant reducerade hos kvinnor som fick patientkontrollerad epidural analgesi (PCEA) under den andra dagen efter kejsarsnitt. Incidensen av postoperativt illamående och kräkningar var också signifikant lägre i PCEA-gruppen. En nyare randomiserad kontrollstudie rapporterade att kombination av PCEA med ITM gav bättre analgesi efter kejsarsnitt jämfört med enbart ITM. Även om PCEA ger patientkontrollerad, bättre analgetisk effekt, särskilt hanteringen av genombrottssmärta eller smärta under mobilisering, bär PCEA på vissa kliniska problem som hindrar deras omfattande användning vid smärtbehandling efter kejsarsnitt. Korrekt placering av epiduralkateter för effektiv postoperativ smärtbehandling är mer tekniskt krävande, och oavsiktlig duralpunktion är associerad med ökad risk för postduralpunktionshuvudvärk (PDPH). Den vanligaste komplikationen av PCEA är urinretention, särskilt när höga koncentrationer av lokalbedövningsmedel används. Den totala incidensen av epiduralt hematom och epidural abscess var 1 fall per 168 000 respektive 1 per 145 000 kvinnor. Allvarligtvis kan oavsiktlig intratekal injektion av stora doser lokalbedövning resultera i höga ryggradsblockader, vilket leder till andningsproblem, och oavsiktlig intravenös injektion av lokalanestetika kan orsaka allvarlig systemisk toxicitet, inklusive kramper och hjärtstillestånd. Därför bör utvecklingen av en säker, bekvämt opererad och långvarig analgetisk strategi, som fungerar som bakgrundssmärtkontroll upp till flera dagar efter kejsarsnitt, ge kliniskt fördelaktiga fördelar vid hantering av akut postoperativ smärta och förebyggande av utveckling av CPSP hos kvinnor efter förlossningen.

Nalbufin är en syntetisk agonist-antagonist-opioid med analgetiska egenskaper som verkar på antagonism vid μ-receptorn och agonism vid κ-receptorn som introducerades för medicinskt bruk 1979. Nalbufin har samma styrka som morfin för smärtlindring, men det är förknippat med mindre illamående, klåda och andningsdepression än morfin på grund av dess effekt på K-receptorn. Eftersom det också är en svag μ-receptorantagonist, minskar nalbufin biverkningar, särskilt andningsdepression utan förlust av analgesi i kombination med potenta opioider. Den andra stora kliniska fördelen med nalbufin är mindre risk för missbruk och död på grund av dess takeffekt av analgesi och andningsdämpning. Nalbufin är en av de systemiskt administrerade opioider som kan användas på ett säkert sätt och effektivt minska snittsmärta och livmoderkramper hos kvinnor efter kejsarsnitt. Amning är också tillåten när nalbufin ges till modern för att behandla postpartumsmärta, eftersom mycket låg oral biotillgänglighet av nalbufin och den relativa spädbarnsdosen är 0,59+/-0,27 % av den viktjusterade dagliga dosen för modern. Den kliniska användningen av nalbufin för smärtkontroll efter kejsarsnitt är dock begränsad av den relativt korta verkningstiden på cirka 2-6 timmar efter systemisk injektion.

Naldebain® är prodrug av nalbufin, som godkändes av Taiwan FDA 2017. Naldebain® är ett dinalbufinsebacat med förlängd frisättning och hydrolyseras snabbt av vävnad av plasmaesteras för att frigöra nalbufin. Biotillgängligheten för nalbufin efter intramuskulär injektion av Naldebain® var 85,4 % med en genomsnittlig absorptionstid på upp till 145 timmar, och det tog cirka 6 dagar för fullständig frisättning av Naldebain® i blodcirkulationen. Därför skulle en enda parenteral injektion av Naldebain® teoretiskt kunna ge långvarig smärtstillande effekt. Den första kliniska prövningen som testade den perioperativa analgetiska effekten av Naldebain® rapporterades hos patienter som genomgått hemorroidektomi vid 6 vårdcentraler i Taiwan. 221 patienter tilldelades slumpmässigt att få Naldebain® eller vehikelinjektion 1 dag före operation. Den genomsnittliga smärtintensitetspoängen (AUC för VAS) under 48 timmar och 7 dagar efter hemorroidektomi reducerades signifikant i Naldebain®-gruppen (209,93 vs. 253,53) och 630,79 mot 749,94, respektive). Naldebain®-gruppen hade också signifikant lägre doser av räddningsanalgetika. Dessutom bedömdes de flesta biverkningar som milda och tolererbara hos patienter som fick Naldebain® eller vehikellösningen (bensylbensoat och sesamolja). Senast genomfördes en prospektiv, öppen, randomiserad kontrollerad studie på 110 patienter som planerats för elektiv laparotomi. Resultaten visade att preoperativ injektion av Naldebain® (150 mg) signifikant minskar AUC för VAS 4, 24, 32, 72, 120 och 144 timmar efter operationen med en bättre livskvalitet under återhämtningsfasen. En retrospektiv studie analyserade smärtintensiteten hos 137 patienter som genomgick laparotomi i mittlinjen för gynekologisk cancer och rapporterade att en enda intramuskulär (IM) injektion av Naldebain® signifikant minskade smärtintensiteten än de fentanylbaserade patientkontrollerade analgesi- och konventionella analgesigrupperna efter operationen. dag 1 till 5 med färre smärtstillande relaterade biverkningar. De vanligaste rapporterade läkemedelsrelaterade biverkningarna av Naldebain® tolereras i allmänhet väl, inklusive yrsel (6-27%), illamående/kräkningar (3-30%), reaktioner på injektionsstället (1,8-12%) och pyrexi.35- 37 Därför kan en IM-administrering av engångsdos av Naldebain® fungera som ett effektivt långverkande förebyggande smärtstillande medel som en komponent i MMA som kan förbättra postoperativ smärtbehandling och dämpa utvecklingen av CPSP.

Naldebain® har inte testats i smärtkontroll efter kejsarsnitt och dess farmakokinetiska profiler i mjölkutsöndringen hos ammande kvinnor var inte heller fastställda. Därför syftar denna PI-initierade prospektiva, randomiserade, öppna, icke-inferioritetsprövning till att undersöka den kliniska effekten av Naldebain® vid hantering av akut postoperativ smärta hos terminsfödande som får elektivt kejsarsnitt, och förebyggande av utveckling av CPSP efter kejsarsnitt, eftersom Naldebain® kan ge långvarig smärtstillande effekt i upp till 7 dagar. Denna studie kommer också att analysera mjölkplasmanivåerna av nalbufin efter en enda intramuskulär injektion i förlossningen.

Nollhypotes: utredarna antar att en endos IM-injektion av Naldebain® (alternativ behandling) är sämre än PCEA (standardbehandling) för att kontrollera smärta efter kejsarsnitt. Den alternativa hypotesen: en endos IM-injektion av Naldebain® (alternativ behandling) är inte sämre än PCEA (standardbehandling) för att kontrollera smärta efter kejsarsnitt. Studien definierar en non-inferioritetsmarginal på 10 % skillnad i genomsnittlig smärtpoäng (0-10) vid postoperativa dagar 1-3 i grupperna Naldebain® (alternativ behandling) och PCEA (standardbehandling). Utredarna spekulerade att ett P-värde <0,05 indikerar non-inferiority av en endos IM-injektion av Naldebain® för att hantera smärtintensiteten efter kejsarsnitt hos kvinnor efter förlossningen i jämförelse med standard PCEA, motsvarande den övre gränsen för den ensidiga 95 % konfidensintervall (CI) av skillnaden som inte överstiger 10 % baserat på typ I-felet vid 0,05 (ensidigt) och en 90 % statistisk styrka.