Naldebain 用于控制剖腹产后疼痛

术后疼痛管理不当会导致患者身心痛苦，影响手术伤口愈合，增加发生术后谵妄、心肺和血栓栓塞事件的风险。 严重的术后疼痛也可能导致慢性疼痛的发展，这反过来又会导致阿片类药物的长期使用和医疗保健费用的增加。 尽管最近实施了临床路径和策略，包括引入术后加速康复 (ERAS) 计划和多模式镇痛 (MMA)，但在普通外科手术人群中，术后疼痛管理不当的比例仍然高达 40-56.4%，并且大手术后持续性疼痛的患病率可达50%。 CPSP 与镇痛剂使用增加、日常生活活动受限、生活质量显着影响以及医疗保健利用率增加有关。

根据世界卫生组织 2004 年的调查，剖宫产占所有外科手术的 8%。 在台湾，2016年至2019年约有35.9%的新生儿通过剖宫产分娩，相当于每年进行68,000例剖宫产。 据报道，剖宫产后 CPSP 的发生率在术后 1 年内从 1% 到 18% 不等。 更具体地说，美国一项全国性调查报告称，接受剖宫产手术的母亲中有 79% 表示在头两个月内感到切口部位疼痛，而 18% 的母亲在手术后至少 6 个月仍持续疼痛。 在腹壁和内脏器官的手术切口后，传出的感觉神经元启动神经化学变化的级联反应，激活和敏化外周伤害感受器和脊髓背角神经元，导致外周和中枢敏化和痛觉过敏状态。 由于术后疼痛管理不当或愈合过程延长，伤害感受系统的持续激活会导致痛觉过敏和异常性疼痛。 手术损伤和神经元轴突损伤也可能激活局部炎症和免疫反应以释放脊髓中的神经递质，从而产生超敏反应和异位神经活动，并最终促进中枢敏化和 CPSP 的发展。

产后 3-6 个月，切口伤口和腹部是最常报告的持续性疼痛部位，产后 12 个月不适感转移到背部或腰部，慢性疼痛可能会显着影响生活质量，因为五分之一的患者抱怨中度到非常严重的疼痛。 一项前瞻性观察研究发现，剖宫产后 CPSP 的存在对母亲在分娩后 3-6 个月的日常活动、正常工作、社会关系、身心状态和产后抑郁产生负面影响。 一项针对 60 名接受剖宫产的产后妇女的描述性调查研究表明，术后疼痛的存在显着降低了母乳喂养和婴儿护理的意愿。 先前的报告确定了剖宫产后发生 CPSP 的几个重要风险因素，包括既往剖宫产史、术前抑郁或焦虑、较低的社会经济地位、较长的手术时间和全身麻醉的使用。 最重要的是，大量证据表明剖宫产后急性疼痛的严重程度与急性疼痛转为 CPSP 的风险显着增加相关，这一普遍概念得到了支持。 因此，剖宫产术后最佳但充分的疼痛管理对于改善产后护理、加速术后恢复、加强早期活动和预防 CPSP 的发展具有重要意义。

多模式镇痛 (MMA) 是剖宫产后疼痛管理的核心原则，包括硬膜外镇痛、使用长效鞘内阿片类药物（即 吗啡）和辅助药物（对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药）。 鞘内注射吗啡被认为是剖宫产术后疼痛的金标准单次注射药物，可在术后 14-36 小时内提供足够的镇痛效果。 放置硬膜外导管可用于剖宫产时的硬膜外麻醉，剖宫产后连续硬膜外输注阿片类药物或联合局麻药可对产后及术后疼痛产生高质量的镇痛效果。 与单独使用鞘内吗啡 (ITM) 相比，在剖宫产术后第二天接受患者自控硬膜外镇痛 (PCEA) 的女性在静息时和活动时的疼痛评分水平均显着降低。 PCEA 组术后恶心和呕吐的发生率也显着降低。 最近的一项随机对照试验报告说，与单独使用 ITM 相比，PCEA 与 ITM 的组合提供了更好的剖宫产术后镇痛。 尽管 PCEA 提供了患者自控的、更好的镇痛效果，尤其是对突发性疼痛或动员期间疼痛的管理，但 PCEA 存在某些临床问题，阻碍了它们在剖宫产术后疼痛管理中的广泛应用。 正确放置硬膜外导管以有效控制术后疼痛对技术要求更高，意外穿刺硬膜会增加硬膜穿刺后头痛 (PDPH) 的风险。 PCEA 最常见的并发症是尿潴留，尤其是在使用高浓度局部麻醉剂时。 硬膜外血肿和硬膜外脓肿的总发生率分别为每 168,000 名女性中有 1 例和每 145,000 名女性中有 1 例。 最严重的是，无意的鞘内注射大剂量局部麻醉剂会导致高位脊柱阻滞，导致呼吸受损，无意的静脉内注射局部麻醉剂会导致严重的全身毒性，包括癫痫发作和心脏骤停。 因此，开发一种安全、操作方便、持久的镇痛策略，作为剖宫产术后几天的背景疼痛控制方式，应该为急性术后疼痛的管理和预防 CPSP 的发展提供临床有益的优势在产后妇女。

纳布啡是一种合成激动剂-拮抗剂阿片类药物，具有镇痛特性，作用于 μ 受体的拮抗作用和 κ 受体的激动作用，于 1979 年引入医疗用途。 纳布啡在镇痛方面与吗啡具有同等效力，但由于其对 κ 受体的作用，它与吗啡相比恶心、瘙痒和呼吸抑制较少。 由于它也是一种微弱的 μ 受体拮抗剂，纳布啡在与强效阿片类药物联合使用时可减少副作用，尤其是呼吸抑制，而不会丧失镇痛作用。 纳布啡的另一个主要临床优势是由于其镇痛和呼吸抑制的天花板效应，滥用和死亡的风险较低。 纳布啡是全身给药的阿片类药物之一，可以安全使用，有效减轻剖宫产术后妇女的切口痛和子宫痉挛痛。 当纳布啡用于治疗产后疼痛时，母乳喂养也是允许的，因为纳布啡的口服生物利用度非常低，相对婴儿剂量为体重调整后母亲每日剂量的 0.59+/-0.27%。 然而，纳布啡在剖宫产术后疼痛控制中的临床应用受到全身注射后约 2-6 小时的相对较短作用持续时间的限制。

Naldebain®是纳布啡的前体药物，于2017年获得台湾FDA批准。 Naldebain® 是一种缓释的癸二酸二纳布啡，可被血浆酯酶组织迅速水解以释放纳布啡。 肌内注射 Naldebain® 后纳布啡的生物利用度为 85.4%，平均吸收时间长达 145 小时，Naldebain® 完全释放到血液循环中大约需要 6 天。 因此，单次胃肠外注射 Naldebain® 理论上可以提供持久的镇痛效果。 在台湾 6 个医疗中心接受痔切除术的患者中报告了第一个测试 Naldebain® 围手术期镇痛效果的临床试验。 221 名患者在手术前 1 天被随机分配接受 Naldebain® 或载体注射。 Naldebain® 组在痔切除术后 48 小时和 7 天内的平均疼痛强度评分（VAS 的 AUC）显着降低（209.93 对 253.53 和 630.79 对比 749.94， 分别）。 Naldebain® 组的解救镇痛药剂量也明显较低。 此外，大多数不良事件在接受 Naldebain® 或载体溶液（苯甲酸苄酯和芝麻油）治疗的患者中被评估为轻微且可耐受。 最近，一项前瞻性、开放标签、随机对照研究在 110 名计划进行择期剖腹手术的患者中进行。 结果表明，术前注射 Naldebain® (150 mg) 可显着降低术后 4、24、32、72、120 和 144 小时 VAS 的 AUC，恢复期生活质量更好。 一项回顾性研究分析了 137 名接受中线剖腹手术的妇科癌症患者的疼痛强度，并报告单次肌内 (IM) 注射 Naldebain® 与基于芬太尼的患者自控镇痛和常规镇痛组相比，术后疼痛强度显着降低第 1 至 5 天，镇痛相关副作用较少。 Naldebain® 最常报告的药物相关不良反应通常耐受性良好，包括头晕 (6-27%)、恶心/呕吐 (3-30%)、注射部位反应 (1.8-12%) 和发热。 35- 37 因此，Naldebain® 的单剂量肌内给药可用作有效的长效预防性镇痛药，作为 MMA 的一个组成部分，可增强术后疼痛管理并减轻 CPSP 的发展。

Naldebain® 尚未在剖宫产后的疼痛控制中进行测试，其在哺乳期妇女乳汁排泄中的药代动力学特征也未确定。 因此，这项由 PI 发起的前瞻性、随机、开放标签、非劣效性试验旨在研究 Naldebain® 在管理接受择期剖宫产的足月产妇急性术后疼痛以及预防 CPSP 发生后的临床疗效剖宫产，因为 Naldebain® 可以提供长达 7 天的延长镇痛效果。 该研究还将分析在产妇单次肌内注射后纳布啡的乳浆水平。

零假设：研究人员假设单剂量肌肉注射 Naldebain®（替代疗法）在控制剖宫产术后疼痛方面不如 PCEA（标准疗法）。 替代假设：Naldebain® 的单剂量肌肉注射（替代疗法）在控制剖宫产术后疼痛方面不劣于 PCEA（标准疗法）。 该研究将 Naldebain®（替代治疗）和 PCEA（标准治疗）组在术后第 1-3 天的平均疼痛评分 (0-10) 的非劣效性界限定义为 10% 的差异。 研究人员推测，与标准 PCEA 相比，P 值 <0.05 表明单剂量 IM 注射 Naldebain® 以控制产后妇女剖宫产术后疼痛强度的非劣效性，对应于单侧的上限差异的 95% 置信区间 (CI) 不超过 10%，基于 0.05（单侧）的 I 类错误和 90% 的统计功效。