Naldebain for kontroll av smerter etter keisersnitt

Utilstrekkelig postoperativ smertebehandling kan føre til fysisk og psykisk plager hos pasienter, samt påvirke kirurgisk sårheling og øke risikoen for utvikling av postoperativt delirium og kardiopulmonale og tromboemboliske hendelser. Sterke postoperative smerter kan også føre til utvikling av kroniske smerter, som igjen kan føre til langvarig bruk av opioider og økte helsekostnader. Selv om kliniske veier og strategier nylig har blitt implementert, inkludert introduksjonen av programmet for forbedret utvinning etter kirurgi (ERAS) og multimodal analgesi (MMA), forblir frekvensen av utilstrekkelig postoperativ smertebehandling så høy som 40-56,4 % i den generelle kirurgiske befolkningen og forekomsten av vedvarende smerte etter større operasjoner kan nå opptil 50 %. CPSP er assosiert med økt bruk av smertestillende midler, begrensning av dagliglivets aktiviteter, betydelige effekter på livskvalitet og økt bruk av helsetjenester.

I følge WHO-undersøkelsen i 2004 utgjør keisersnittsfødsler opptil 8 % av alle kirurgiske inngrep. I Taiwan ble omtrent 35,9 % av de nyfødte født med keisersnitt i 2016 til 2019, noe som tilsvarer 68 000 keisersnitt årlig. Forekomsten av CPSP etter keisersnitt er rapportert å variere fra 1 % til 18 % opp til 1 år etter operasjonen. Mer spesifikt rapporterte en amerikansk landsomfattende undersøkelse at 79 % av mødrene som fikk keisersnitt rapporterte at de opplevde smerter ved snittstedet de første to månedene og 18 % hadde vedvarende smerter minst 6 måneder etter operasjonen. Etter kirurgisk innsnitt av bukvegg og viscerale organer, initierer de efferente sensoriske nevronene kaskaden av nevrokjemiske endringer som aktiverer og sensibiliserer de perifere nociceptorene og ryggmargshornneuronene, noe som fører til perifer og sentral sensibilisering og en hyperalgesisk tilstand. Med utilstrekkelig smertebehandling etter operasjon eller langvarig helingsprosess, resulterer den vedvarende aktiveringen av det pronociceptive systemet i hyperalgesi og allodyni. Kirurgiske fornærmelser og skade på nevronakson kan også aktivere regionale inflammatoriske og immunreaksjoner på frigjøring av nevrotransmittere i ryggmargen for å produsere overfølsomhet og ektopisk nevral aktivitet, og til slutt bidra til utvikling av sentral sensibilisering og CPSP.

I begynnelsen av 3-6 måneder er snittsåret og magen det hyppigst rapporterte stedet for vedvarende smerte, og den ubehagelige følelsen skifter til ryggen eller korsryggen 12 måneder etter fødselen, og de kroniske smertene kan ha betydelig innvirkning på livskvaliteten. da en femtedel av pasientene klager over moderate til svært sterke smerter. En prospektiv observasjonsstudie fant at tilstedeværelsen av CPSP etter keisersnitt negativt påvirket den daglige aktiviteten, normalt arbeid, sosiale forhold, psykosomatisk status og postpartumdepresjon hos mødrene 3-6 måneder etter fødselen. En beskrivende undersøkelse hos 60 postpartum kvinner som fikk keisersnitt antydet at tilstedeværelsen av postoperativ smerte betydelig reduserte viljen til amming og spedbarnsomsorg. Tidligere rapporter identifiserte flere viktige risikofaktorer for å utvikle CPSP etter keisersnitt, inkludert tidligere keisersnitt, preoperativ depresjon eller angst, lavere samfunnsøkonomisk status, lengre operasjonsvarighet og bruk av generell anestesi. Viktigst av alt, betydelige bevis indikerer som støtter det generelle konseptet om at høyere alvorlighetsgrad av akutte smerter etter keisersnitt er assosiert med betydelig høyere risiko for overgang av akutt smerte til CPSP. Derfor er optimal, men adekvat smertebehandling etter keisersnitt viktig for å forbedre postpartum omsorg, akselerere restitusjon etter operasjon, forbedre tidlig mobilisering og forhindre utvikling av CPSP.

Multimodal analgesi (MMA) er kjerneprinsippet for smertebehandling etter keisersnitt, inkludert epidural analgesi, bruk av langtidsvirkende intratekale opioider (dvs. morfin), og tilleggsmedisiner (acetaminophen og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler). Intratekal morfin regnes som gullstandarden med enkeltskudd for smerte etter keisersnitt, og gir tilstrekkelig smertestillende effekt opp til 14-36 timer etter operasjonen. Plassering av epiduralkateter kan brukes til epidural anestesi under keisersnitt og kontinuerlig epidural infusjon av opioider eller kombinert med lokalbedøvelse etter keisersnitt kan gi høykvalitets analgesieffekt for postpartum og postkirurgiske smerter. Sammenlignet med intratekal morfin (ITM) alene, var nivåer av smerteskår både i hvile og under mobilisering signifikant redusert hos kvinner som fikk pasientkontrollert epidural analgesi (PCEA) i løpet av den andre dagen etter keisersnitt. Forekomsten av postoperativ kvalme og oppkast var også signifikant lavere i PCEA-gruppen. En nyere randomisert kontrollforsøk rapporterte at kombinasjon av PCEA med ITM ga bedre analgesi etter keisersnitt sammenlignet med ITM alene. Selv om PCEA gir pasientkontrollert, bedre smertestillende effekt, spesielt håndtering av gjennombruddssmerter eller smerter under mobilisering, bærer PCEA visse kliniske bekymringer som hindrer mye bruk av dem i smertebehandling etter keisersnitt. Riktig plassering av epiduralkateter for effektiv postoperativ smertebehandling er mer teknisk krevende, og utilsiktet dural punktering er assosiert med økt risiko for postdural punksjonshodepine (PDPH). Den vanligste komplikasjonen ved PCEA er urinretensjon, spesielt når høye konsentrasjoner av lokalbedøvelse brukes. Den totale forekomsten av epiduralt hematom og epidural abscess var henholdsvis 1 tilfelle per 168 000 og 1 per 145 000 kvinner. Mest alvorlig er at utilsiktet intratekal injeksjon av store doser lokalbedøvelse kan føre til høye ryggradsblokker, noe som kan føre til respirasjonskompromittering, og utilsiktet intravenøs injeksjon av lokalbedøvelse kan forårsake alvorlig systemisk toksisitet, inkludert anfall og hjertestans. Derfor bør utviklingen av en sikker, praktisk operert og langvarig smertestillende strategi, som fungerer som bakgrunnssmertekontroll opp til flere dager etter keisersnitt, gi klinisk fordelaktige fordeler ved behandling av akutte postoperative smerter og forebygging av utvikling av CPSP. hos kvinner etter fødsel.

Nalbufin er et syntetisk agonist-antagonist-opioid med smertestillende egenskaper som virker på antagonisme ved μ-reseptoren og agonisme ved κ-reseptoren som ble introdusert for medisinsk bruk i 1979. Nalbufin har samme styrke som morfin for smertelindring, men det er assosiert med mindre kvalme, kløe og respirasjonsdepresjon enn morfin på grunn av dets effekt på κ-reseptor. Siden det også er en svak μ-reseptorantagonist, reduserer nalbufin bivirkninger, spesielt respirasjonsdepresjon uten tap av analgesi når det kombineres med potente opioider. Den andre store kliniske fordelen med nalbufin er mindre risiko for misbruk og død på grunn av dens takeffekt av analgesi og respirasjonsundertrykkelse. Nalbufin er en av de systemisk administrerte opioidene som trygt kan brukes og effektivt redusere snittsmerter og livmorkramper hos kvinner etter keisersnitt. Amming er også tillatt når nalbufin gis til moren for å behandle postpartumsmerter, da svært lav oral biotilgjengelighet av nalbufin og den relative spedbarnsdosen er 0,59+/-0,27 % av den vektjusterte daglige dosen for mor. Imidlertid er den kliniske bruken av nalbufin for smertekontroll etter keisersnitt begrenset av den relativt korte virkningsvarigheten på ca. 2-6 timer etter systemisk injeksjon.

Naldebain® er prodrug av nalbufin, som ble godkjent av Taiwan FDA i 2017. Naldebain® er et dinalbufinsebakat med forlenget frigivelse, og hydrolyseres raskt av vev av plasmaesterase for å frigjøre nalbufin. Biotilgjengeligheten av nalbufin etter intramuskulær injeksjon av Naldebain® var 85,4 % med en gjennomsnittlig absorpsjonstid på opptil 145 timer, og det tok omtrent 6 dager før Naldebain® ble fullstendig frigitt i blodsirkulasjonen. Derfor kan en enkelt parenteral injeksjon av Naldebain® teoretisk gi langvarig smertestillende effekt. Den første kliniske studien som testet den perioperative analgetiske effekten av Naldebain® ble rapportert hos pasienter som fikk hemoroidektomi ved 6 medisinske sentre i Taiwan. 221 pasienter ble tilfeldig tildelt Naldebain® eller vehikelinjeksjon 1 dag før operasjon. Gjennomsnittlig smerteintensitetsscore (AUC for VAS) over 48 timer og 7 dager etter hemoroidektomi ble signifikant redusert i Naldebain®-gruppen (209,93 vs. 253,53) og 630,79 vs. 749,94, henholdsvis). Naldebain®-gruppen hadde også betydelig lavere doser av rednings-analgetika. Videre ble de fleste bivirkninger vurdert som milde og tolerable hos pasienter som fikk Naldebain® eller vehikelløsningen (benzylbenzoat og sesamolje). Senest ble det utført en prospektiv, åpen, randomisert kontrollert studie med 110 pasienter planlagt for elektiv laparotomi. Resultatene viste at preoperativ injeksjon av Naldebain® (150 mg) signifikant reduserer AUC for VAS ved 4, 24, 32, 72, 120 og 144 timer etter operasjonen med bedre livskvalitet i restitusjonsfasen. En retrospektiv studie analyserte smerteintensiteten hos 137 pasienter som gjennomgikk midtlinjelaparotomi for gynekologisk kreft og rapporterte at en enkelt intramuskulær (IM) injeksjon av Naldebain® signifikant reduserte smerteintensiteten enn de fentanylbaserte pasientkontrollerte analgesi- og konvensjonelle analgesigruppene etter operasjonen. dag 1 til 5 med mindre smertestillende bivirkninger. De vanligst rapporterte legemiddelrelaterte bivirkningene av Naldebain® er generelt godt tolerable, inkludert svimmelhet (6-27%), kvalme/oppkast (3-30%), reaksjoner på injeksjonsstedet (1,8-12%) og feber.35- 37 Derfor kan en enkeltdose IM-administrasjon av Naldebain® brukes som et effektivt langtidsvirkende forebyggende analgetikum som en komponent i MMA som kan forbedre postoperativ smertebehandling og dempe utviklingen av CPSP.

Naldebain® har ikke blitt testet i smertekontroll etter keisersnitt, og dets farmakokinetiske profiler i melkeutskillelsen til ammende kvinner var også ubestemt. Derfor har denne PI-initierte prospektive, randomiserte, åpne, non-inferiority studien som mål å undersøke den kliniske effekten av Naldebain® ved behandling av akutte postoperative smerter hos terminfødende som får elektivt keisersnitt, og forebygging av utvikling av CPSP etter keisersnitt, da Naldebain® kan gi langvarig smertestillende effekt i opptil 7 dager. Denne studien vil også analysere melkeplasmanivåene av nalbufin etter en enkelt intramuskulær injeksjon i fødselen.

Nullhypotese: etterforskerne antar at en enkeltdose IM-injeksjon av Naldebain® (alternativ behandling) er dårligere enn PCEA (standardbehandling) for å kontrollere smerte etter keisersnitt. Den alternative hypotesen: en enkeltdose IM-injeksjon av Naldebain® (alternativ behandling) er ikke dårligere enn PCEA (standardbehandling) for å kontrollere smerte etter keisersnitt. Studien definerer en non-inferioritetsmargin på 10 % forskjell i gjennomsnittlig smerteskår (0-10) på postoperative dager 1-3 i gruppene Naldebain® (alternativ behandling) og PCEA (standardbehandling). Etterforskerne spekulerte i at en P-verdi <0,05 indikerer non-inferiority av en enkeltdose IM-injeksjon av Naldebain® for å håndtere smerteintensiteten etter keisersnitt hos postpartum kvinner sammenlignet med standard PCEA, tilsvarende den øvre grensen for ensidig 95 % konfidensintervall (CI) av forskjellen som ikke overstiger 10 % basert på type I feil ved 0,05 (ensidig) og en 90 % statistisk styrke.