Naldebain zur Kontrolle von Schmerzen nach Kaiserschnitt

Ein unzureichendes postoperatives Schmerzmanagement kann zu körperlicher und psychischer Belastung der Patienten führen, die Wundheilung nach Operationen beeinträchtigen und das Risiko für die Entwicklung eines postoperativen Delirs sowie kardiopulmonaler und thromboembolischer Ereignisse erhöhen. Starke postoperative Schmerzen können auch zur Entwicklung chronischer Schmerzen führen, was wiederum zu einer längeren Anwendung von Opioiden und erhöhten Gesundheitskosten führen kann. Obwohl in letzter Zeit klinische Pfade und Strategien implementiert wurden, einschließlich der Einführung des Programms zur verbesserten Erholung nach der Operation (ERAS) und der multimodalen Analgesie (MMA), liegen die Raten einer unzureichenden postoperativen Schmerzbehandlung bei 40–56,4 % in der allgemeinen chirurgischen Population und die Prävalenzraten anhaltender Schmerzen nach großen Operationen können bis zu 50 % erreichen. CPSP ist mit einem erhöhten Analgetikaverbrauch, einer Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens, erheblichen Auswirkungen auf die Lebensqualität und einer erhöhten Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung verbunden.

Laut der WHO-Umfrage aus dem Jahr 2004 machen Kaiserschnittgeburten bis zu 8 % aller chirurgischen Eingriffe aus. In Taiwan wurden zwischen 2016 und 2019 etwa 35,9 % der Neugeborenen per Kaiserschnitt entbunden, was 68.000 Kaiserschnitten pro Jahr entspricht. Es wurde berichtet, dass die Inzidenz von CPSP nach Kaiserschnitt bis zu 1 Jahr nach der Operation zwischen 1 % und 18 % schwankt. Genauer gesagt berichtete eine landesweite US-Umfrage, dass 79 % der Mütter, die einen Kaiserschnitt erhielten, in den ersten zwei Monaten über Schmerzen an der Einschnittstelle berichteten und 18 % mindestens 6 Monate nach der Operation anhaltende Schmerzen hatten. Nach der chirurgischen Inzision der Bauchdecke und der viszeralen Organe initiieren die efferenten sensorischen Neuronen die Kaskade neurochemischer Veränderungen, die die peripheren Nozizeptoren und die Spinal-Dorsalhorn-Neuronen aktiviert und sensibilisiert, was zu einer peripheren und zentralen Sensibilisierung und einem hyperalgetischen Zustand führt. Bei unzureichender Schmerzbehandlung nach Operation oder verlängertem Heilungsprozess führt die anhaltende Aktivierung des pronozizeptiven Systems zu Hyperalgesie und Allodynie. Chirurgische Verletzungen und Neuronen-Axon-Schäden können auch regionale Entzündungs- und Immunreaktionen zur Freisetzung von Neurotransmittern im Rückenmark aktivieren, um Überempfindlichkeit und ektopische neurale Aktivität zu erzeugen und schließlich zur Entwicklung einer zentralen Sensibilisierung und CPSP beizutragen.

Zu Beginn der 3-6 Monate sind die Schnittwunde und der Bauch die am häufigsten gemeldeten Orte anhaltender Schmerzen, und das unangenehme Gefühl verlagert sich 12 Monate nach der Geburt auf den Rücken oder unteren Rücken und die chronischen Schmerzen können die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. da ein Fünftel der Patienten über mäßige bis sehr starke Schmerzen klagt. Eine prospektive Beobachtungsstudie ergab, dass das Vorhandensein von CPSP nach einem Kaiserschnitt die tägliche Aktivität, die normale Arbeit, die soziale Beziehung, den psychosomatischen Status und die postpartale Depression der Mütter 3-6 Monate nach der Entbindung negativ beeinflusste. Eine deskriptive Umfrage bei 60 Frauen nach der Geburt, die einen Kaiserschnitt erhielten, deutete darauf hin, dass das Vorhandensein von postoperativen Schmerzen die Bereitschaft zum Stillen und zur Säuglingspflege signifikant verringerte. Frühere Berichte identifizierten mehrere wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung von CPSP nach einem Kaiserschnitt, darunter frühere Kaiserschnittgeburten, präoperative Depressionen oder Angstzustände, niedrigerer gesellschaftlicher Status, längere Operationsdauer und Verwendung einer Vollnarkose. Am wichtigsten ist, dass substanzielle Beweise dafür sprechen, dass das allgemeine Konzept gestützt wird, dass eine höhere Schwere akuter Schmerzen nach einem Kaiserschnitt mit einem signifikant höheren Risiko für den Übergang von akuten Schmerzen zu CPSP verbunden ist. Daher ist eine optimale, aber adäquate Schmerzbehandlung nach einem Kaiserschnitt wichtig, um die postpartale Versorgung zu verbessern, die Genesung nach der Operation zu beschleunigen, die Frühmobilisierung zu verbessern und die Entwicklung von CPSP zu verhindern.

Multimodale Analgesie (MMA) ist das Kernprinzip für die Schmerzbehandlung nach Kaiserschnitt, einschließlich Epiduralanalgesie, die Verwendung von langwirksamen intrathekalen Opioiden (d. h. Morphin) und Begleitmedikamente (Acetaminophen und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente). Intrathekales Morphin gilt als Goldstandard-Single-Shot-Medikament für Schmerzen nach Kaiserschnitt und bietet eine ausreichende analgetische Wirkung bis zu 14-36 Stunden nach der Operation. Die Platzierung eines Epiduralkatheters kann zur Epiduralanästhesie während des Kaiserschnitts verwendet werden, und kontinuierliche epidurale Infusionen von Opioiden oder in Kombination mit Lokalanästhetika nach dem Kaiserschnitt können zu einer qualitativ hochwertigen analgetischen Wirkung bei postpartalen und postoperativen Schmerzen führen. Verglichen mit intrathekalem Morphin (ITM) allein waren die Schmerzwerte sowohl in Ruhe als auch während der Mobilisierung bei Frauen, die am zweiten Tag nach dem Kaiserschnitt eine patientenkontrollierte Epiduralanalgesie (PCEA) erhielten, signifikant reduziert. Die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen war in der PCEA-Gruppe ebenfalls signifikant geringer. Eine neuere randomisierte Kontrollstudie berichtete, dass die Kombination von PCEA mit ITM im Vergleich zu ITM allein eine bessere Analgesie nach Kaiserschnitt lieferte. Obwohl PCEA eine vom Patienten kontrollierte, bessere analgetische Wirkung bietet, insbesondere bei der Behandlung von Durchbruchschmerzen oder Schmerzen während der Mobilisierung, bringt PCEA bestimmte klinische Bedenken mit sich, die ihre weit verbreitete Verwendung bei der Schmerzbehandlung nach Kaiserschnitt erschweren. Die korrekte Platzierung des Epiduralkatheters für eine effektive postoperative Schmerzbehandlung ist technisch anspruchsvoller, und eine versehentliche Durapunktion ist mit einem erhöhten Risiko für postduralpunktionsbedingte Kopfschmerzen (PDPH) verbunden. Die häufigste Komplikation von PCEA ist Harnverhalt, insbesondere wenn hohe Konzentrationen von Lokalanästhetika verwendet werden. Die Gesamtinzidenz von epiduralem Hämatom und epiduralem Abszess betrug 1 Fall pro 168.000 bzw. 1 Fall pro 145.000 Frauen. Am schlimmsten ist, dass eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion großer Dosen von Lokalanästhetika zu starken Spinalblockaden führen kann, die zu einer Beeinträchtigung der Atmung führen, und eine unbeabsichtigte intravenöse Injektion von Lokalanästhetika kann schwere systemische Toxizität verursachen, einschließlich Krampfanfälle und Herzstillstand. Daher sollte die Entwicklung einer sicheren, bequem zu handhabenden und lang anhaltenden analgetischen Strategie, die bis zu mehreren Tagen nach dem Kaiserschnitt als Hintergrundschmerzkontrollmodalität dient, klinisch vorteilhafte Vorteile bei der Behandlung akuter postoperativer Schmerzen und der Prävention der Entwicklung von CPSP bieten bei Frauen nach der Geburt.

Nalbuphin ist ein synthetisches Agonist-Antagonist-Opioid mit analgetischen Eigenschaften, das antagonistisch am μ-Rezeptor und agonistisch am κ-Rezeptor wirkt und 1979 für medizinische Zwecke eingeführt wurde. Nalbuphin hat die gleiche Wirksamkeit wie Morphin zur Schmerzlinderung, wird jedoch aufgrund seiner Wirkung auf den κ-Rezeptor mit weniger Übelkeit, Juckreiz und Atemdepression als Morphin in Verbindung gebracht. Da es auch ein schwacher μ-Rezeptorantagonist ist, reduziert Nalbuphin Nebenwirkungen, insbesondere Atemdepression, ohne Verlust der Analgesie, wenn es mit potenten Opioiden kombiniert wird. Der andere große klinische Vorteil von Nalbuphin ist ein geringeres Missbrauchs- und Todesrisiko aufgrund seiner Deckenwirkung von Analgesie und Atemunterdrückung. Nalbuphin ist eines der systemisch verabreichten Opioide, die sicher verwendet werden können und die Schnittschmerzen und Gebärmutterkrämpfe bei Frauen nach einem Kaiserschnitt wirksam reduzieren. Stillen ist auch zulässig, wenn Nalbuphin der Mutter zur Behandlung von postpartalen Schmerzen verabreicht wird, da die orale Bioverfügbarkeit von Nalbuphin sehr gering ist und die relative Säuglingsdosis 0,59 +/- 0,27 % der gewichtsangepassten mütterlichen Tagesdosis beträgt. Die klinische Verwendung von Nalbuphin zur Schmerzkontrolle nach einem Kaiserschnitt ist jedoch durch die relativ kurze Wirkungsdauer von etwa 2–6 Stunden nach der systemischen Injektion begrenzt.

Naldebain® ist ein Prodrug von Nalbuphin, das 2017 von der taiwanesischen FDA zugelassen wurde. Naldebain® ist ein Dinalbuphin-Sebacat mit verlängerter Freisetzung und wird durch Gewebe von Plasma-Esterase schnell hydrolysiert, um Nalbuphin freizusetzen. Die Bioverfügbarkeit von Nalbuphin nach intramuskulärer Injektion von Naldebain® betrug 85,4 % mit einer mittleren Resorptionszeit von bis zu 145 h, und es dauerte ungefähr 6 Tage, bis Naldebain® vollständig in den Blutkreislauf freigesetzt wurde. Daher könnte eine einzelne parenterale Injektion von Naldebain® theoretisch eine lang anhaltende analgetische Wirkung liefern. Die erste klinische Studie, in der die perioperative analgetische Wirkung von Naldebain® getestet wurde, wurde bei Patienten berichtet, die sich einer Hämorrhoidektomie in 6 medizinischen Zentren in Taiwan unterzogen hatten. 221 Patienten erhielten randomisiert Naldebain® oder Vehikelinjektion einen Tag vor der Operation. Die durchschnittlichen Schmerzintensitätswerte (AUC von VAS) über 48 Stunden und 7 Tage nach der Hämorrhoidektomie waren in der Naldebain®-Gruppe signifikant reduziert (209,93 vs. 253,53 und 630,79 vs. 749,94, bzw). Die Naldebain®-Gruppe hatte auch signifikant niedrigere Dosen von Notfall-Analgetika. Darüber hinaus wurden die meisten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Naldebain® oder die Trägerlösung (Benzylbenzoat und Sesamöl) erhielten, als leicht und tolerierbar bewertet. Zuletzt wurde eine prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte Studie mit 110 Patienten durchgeführt, bei denen eine elektive Laparotomie geplant war. Die Ergebnisse zeigten, dass die präoperative Injektion von Naldebain® (150 mg) die AUC der VAS 4, 24, 32, 72, 120 und 144 h nach der Operation signifikant reduzierte, mit einer besseren Lebensqualität während der Erholungsphase. Eine retrospektive Studie analysierte die Schmerzintensitäten bei 137 Patienten, die sich einer Mittellinien-Laparotomie wegen gynäkologischer Krebserkrankungen unterzogen, und berichtete, dass eine einzige intramuskuläre (IM) Injektion von Naldebain® die Schmerzintensität signifikant reduzierte als die Gruppen mit Fentanyl-basierter patientenkontrollierter Analgesie und konventioneller Analgesie nach der Operation Tag 1 bis 5 mit weniger analgetikabedingten Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen von Naldebain® sind im Allgemeinen gut verträglich, einschließlich Schwindel (6-27 %), Übelkeit/Erbrechen (3-30 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (1,8-12 %) und Fieber.35- 37 Daher kann eine Einzeldosis IM-Verabreichung von Naldebain® als wirksames, lang wirkendes präventives Analgetikum als Bestandteil von MMA dienen, das die postoperative Schmerzbehandlung verbessern und die Entwicklung von CPSP abschwächen kann.

Naldebain® wurde nicht zur Schmerzkontrolle nach einem Kaiserschnitt getestet und sein pharmakokinetisches Profil in der Milchausscheidung von stillenden Frauen war ebenfalls nicht bestimmt. Daher zielt diese PI-initiierte prospektive, randomisierte, unverblindete Nichtunterlegenheitsstudie darauf ab, die klinische Wirksamkeit von Naldebain® bei der Behandlung akuter postoperativer Schmerzen bei termingeborenen Frauen, die einen elektiven Kaiserschnitt erhalten, und die Prävention der Entwicklung von CPSP danach zu untersuchen Kaiserschnitt, da Naldebain® eine verlängerte analgetische Wirkung von bis zu 7 Tagen bieten kann. Diese Studie wird auch die Milchplasmaspiegel von Nalbuphin nach einer einzelnen intramuskulären Injektion in die Gebärende analysieren.

Nullhypothese: Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass eine intramuskuläre Einzeldosis-Injektion von Naldebain® (alternative Behandlung) PCEA (Standardbehandlung) bei der Schmerzkontrolle nach einem Kaiserschnitt unterlegen ist. Die alternative Hypothese: Eine intramuskuläre Einzeldosis-Injektion von Naldebain® (alternative Behandlung) ist der PCEA (Standardbehandlung) zur Schmerzkontrolle nach einem Kaiserschnitt nicht unterlegen. Die Studie definiert eine Nichtunterlegenheitsspanne von 10 % Unterschied in der durchschnittlichen Schmerzbewertung (0–10) an den postoperativen Tagen 1–3 in der Naldebain®-Gruppe (alternative Behandlung) und der PCEA-Gruppe (Standardbehandlung). Die Forscher spekulierten, dass ein p-Wert < 0,05 die Nichtunterlegenheit einer Einzeldosis-i.m.-Injektion von Naldebain® zur Bewältigung der Schmerzintensität nach einem Kaiserschnitt bei Frauen nach der Geburt im Vergleich zum Standard-PCEA anzeigt, was der Obergrenze der einseitigen Behandlung entspricht 95 %-Konfidenzintervall (KI) der Differenz, die 10 % nicht überschreitet, basierend auf dem Fehler 1. Art bei 0,05 (einseitig) und einer statistischen Aussagekraft von 90 %.