Naldebain keisarileikkauksen jälkeisen kivun hallintaan

Riittämätön postoperatiivisen kivun hallinta voi johtaa fyysiseen ja psyykkiseen kärsimykseen potilaissa sekä vaikuttaa kirurgisten haavan paranemiseen ja lisätä postoperatiivisen deliriumin sekä kardiopulmonaalisten ja tromboembolisten tapahtumien riskiä. Vaikea postoperatiivinen kipu voi myös johtaa kroonisen kivun kehittymiseen, mikä puolestaan ​​voi johtaa opioidien käytön pitkittymiseen ja terveydenhuollon kustannusten nousuun. Vaikka kliinisiä reittejä ja strategioita on otettu käyttöön äskettäin, mukaan lukien tehostettu leikkauksen jälkeinen toipumisohjelma (ERAS) ja multimodaalinen analgesia (MMA), riittämätön postoperatiivisen kivun hallinta on edelleen jopa 40–56,4 % yleisessä kirurgisessa populaatiossa ja jatkuvan kivun esiintyvyys suurten leikkausten jälkeen voi nousta jopa 50 %:iin. CPSP liittyy lisääntyneeseen analgeettien käyttöön, päivittäisen elämän rajoituksiin, merkittäviin vaikutuksiin elämänlaatuun ja lisääntyneeseen terveydenhuollon käyttöön.

WHO:n vuonna 2004 tekemän tutkimuksen mukaan keisarinleikkauksen osuus kaikista kirurgisista toimenpiteistä on jopa 8 %. Taiwanissa noin 35,9 % vastasyntyneistä syntyi keisarinleikkauksella vuosina 2016–2019, mikä vastaa 68 000 keisarileikkausta vuosittain. CPSP:n ilmaantuvuuden keisarinleikkauksen jälkeen on raportoitu vaihtelevan 1 %:sta 18 %:iin aina 1 vuoteen leikkauksen jälkeen. Tarkemmin sanottuna yhdysvaltalainen valtakunnallinen tutkimus raportoi, että 79 % keisarinleikkauksen saaneista äideistä ilmoitti kokeneensa kipua viiltokohdassa kahden ensimmäisen kuukauden aikana ja 18 %:lla oli jatkuvaa kipua vähintään 6 kuukautta leikkauksen jälkeen. Vatsan seinämän ja sisäelinten kirurgisen viillon jälkeen efferentit sensoriset hermosolut käynnistävät neurokemiallisten muutosten sarjan, joka aktivoi ja herkistää perifeerisiä nosiseptoreita ja selkärangan selkäsarven hermosoluja, mikä johtaa ääreis- ja keskusherkistymiseen ja hyperalgeettiseen tilaan. Jos kivun hallinta on riittämätön leikkauksen jälkeen tai pitkittynyt paranemisprosessi, pronosiseptiivisen järjestelmän jatkuva aktivaatio johtaa hyperalgesiaan ja allodyniaan. Kirurgiset loukkaukset ja hermosolujen aksonivauriot voivat myös aktivoida alueellisia tulehduksellisia ja immuunireaktioita välittäjäaineiden vapautumiseksi selkäytimessä yliherkkyyden ja ektooppisen hermotoiminnan synnyttämiseksi ja lopulta edistäen keskusherkistymisen ja CPSP:n kehittymistä.

3-6 kuukauden alussa viiltohaava ja vatsa ovat yleisimmin raportoitu jatkuvan kivun paikka, ja epämiellyttävä tunne siirtyy selkään tai alaselkään 12 kuukauden kuluttua synnytyksestä ja krooninen kipu voi vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun, viidesosa potilaista valittaa kohtalaisesta tai erittäin voimakkaasta kivusta. Prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa havaittiin, että CPSP:n esiintyminen keisarinleikkauksen jälkeen vaikutti negatiivisesti äitien päivittäiseen toimintaan, normaaliin työhön, sosiaaliseen suhteeseen, psykosomaattiseen tilaan ja synnytyksen jälkeiseen masennukseen 3-6 kuukauden kuluttua synnytyksestä. Kuvaava kyselytutkimus 60 synnytyksen jälkeen keisarinleikkauksen saaneella naisella viittasi siihen, että leikkauksen jälkeinen kipu vähensi merkittävästi halukkuutta imetykseen ja pikkulasten hoitoon. Aiemmissa raporteissa on tunnistettu useita tärkeitä riskitekijöitä CPSP:n kehittymiselle keisarinleikkauksen jälkeen, mukaan lukien edellinen keisarileikkaus, leikkausta edeltävä masennus tai ahdistus, alempi yhteiskunnan taloudellinen asema, pidempi leikkauksen kesto ja yleisanestesian käyttö. Mikä tärkeintä, merkittävät todisteet osoittavat, että ne tukevat yleistä käsitystä siitä, että akuutin kivun voimakkaampi keisarileikkauksen jälkeen liittyy merkittävästi suurempaan riskiin siirtyä akuutti kipu CPSP:hen. Siksi optimaalinen mutta riittävä kivunhallinta keisarinleikkauksen jälkeen on tärkeää synnytyksen jälkeisen hoidon parantamiseksi, leikkauksen jälkeisen toipumisen nopeuttamiseksi, varhaisen mobilisaation edistämiseksi ja CPSP:n kehittymisen estämiseksi.

Multimodaalinen analgesia (MMA) on keskeinen periaate kivun hallinnassa keisarinleikkauksen jälkeen, mukaan lukien epiduraalikivut, pitkävaikutteisten intratekaalisten opioidien käyttö (esim. morfiini) ja lisälääkkeet (asetaminofeeni ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet). Intratekaalista morfiinia pidetään kultaisena standardina kertapistoslääkkeenä keisarinleikkauksen jälkeiseen kipuun, ja se tarjoaa riittävän analgeettisen vaikutuksen jopa 14-36 tuntia leikkauksen jälkeen. Epiduraalikatetrin asettamista voidaan käyttää epiduraalipuudutuksessa keisarinleikkauksen aikana ja opioidien jatkuvat epiduraaliset infuusiot tai yhdistettynä paikallispuudutukseen keisarinleikkauksen jälkeen voi saada aikaan korkealaatuisen analgesiavaikutuksen synnytyksen ja leikkauksen jälkeiseen kipuun. Verrattuna pelkkään intratekaaliseen morfiiniin (ITM), kipupisteiden tasot sekä levossa että mobilisaation aikana vähenivät merkittävästi naisilla, jotka saivat potilaan kontrolloimaa epiduraalikipua (PCEA) toisena päivänä keisarinleikkauksen jälkeen. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ilmaantuvuus oli myös merkittävästi pienempi PCEA-ryhmässä. Uudempi satunnaistettu kontrollikoe raportoi, että PCEA:n ja ITM:n yhdistelmä tuotti paremman keisarinleikkauksen jälkeisen analgesian kuin pelkkä ITM. Vaikka PCEA tarjoaa potilaan hallitseman, paremman analgeettisen vaikutuksen, erityisesti läpilyöntikivun tai mobilisaatiokivun hallinnassa, PCEA:lla on tiettyjä kliinisiä huolenaiheita, jotka estävät sen laajan käytön keisarinleikkauksen jälkeisessä kivunhoidossa. Epiduraalikatetrin oikea sijoittaminen tehokkaaseen leikkauksen jälkeiseen kivunhallintaan on teknisesti vaativampaa, ja vahingossa tapahtuva duraalipunktio liittyy lisääntyneeseen postduraalisen piikkipäänsäryn (PDPH) riskiin. PCEA:n yleisin komplikaatio on virtsan kertymä, varsinkin kun käytetään suuria pitoisuuksia paikallispuudutetta. Epiduraalisen hematooman ja epiduraaliabsessin yleinen ilmaantuvuus oli 1 tapaus 168 000 naista kohden ja 1 tapaus 145 000 naista kohti. Vakavin on se, että suurien paikallispuudutusannosten tahaton intratekaalinen injektio voi johtaa korkeisiin selkäydintukoihin, mikä johtaa hengitysvaikeuksiin, ja paikallispuudutusaineiden tahaton suonensisäinen injektio voi aiheuttaa vakavaa systeemistä toksisuutta, mukaan lukien kohtauksia ja sydämenpysähdyksiä. Siksi turvallisen, kätevästi käytettävän ja pitkäkestoisen analgeettisen strategian kehittämisen, joka toimii taustakivun hallintamenetelmänä useita päiviä keisarileikkauksen jälkeen, pitäisi tarjota kliinisesti hyödyllisiä etuja akuutin postoperatiivisen kivun hoidossa ja CPSP:n kehittymisen ehkäisyssä. synnyttäneillä naisilla.

Nalbufiini on synteettinen agonisti-antagonisti opioidi, jolla on analgeettisia ominaisuuksia ja joka vaikuttaa μ-reseptorin antagonismiin ja agonismiin κ-reseptoreihin ja joka otettiin käyttöön lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1979. Nalbufiinilla on sama voimakkuus kuin morfiinilla kivunlievitykseen, mutta siihen liittyy vähemmän pahoinvointia, kutinaa ja hengityslamaa kuin morfiini, koska se vaikuttaa κ-reseptoriin. Koska nalbufiini on myös heikko μ-reseptorin antagonisti, se vähentää sivuvaikutuksia, erityisesti hengityslamaa, menettämättä kivunlievitystä, kun se yhdistetään voimakkaiden opioidien kanssa. Toinen nalbufiinin suuri kliininen etu on pienempi väärinkäytön ja kuoleman riski sen kivunlievityksen ja hengitysvaikeuden vuoksi. Nalbufiini on yksi systeemisesti annettavista opioideista, joita voidaan käyttää turvallisesti ja joka vähentää tehokkaasti naisten viiltokipua ja kohdun kouristelua keisarinleikkauksen jälkeen. Imetys on myös sallittua, kun nalbufiinia annetaan äidille synnytyksen jälkeisen kivun hoitoon, koska nalbufiinin oraalinen biologinen hyötyosuus on erittäin alhainen ja suhteellinen vauvan annos on 0,59+/-0,27 % äidin painoon mukautetusta päiväannoksesta. Nalbufiinin kliinistä käyttöä keisarinleikkauksen jälkeisen kivun hallintaan rajoittaa kuitenkin suhteellisen lyhyt, noin 2–6 tunnin vaikutusaika systeemisen injektion jälkeen.

Naldebain® on nalbufiinin aihiolääke, jonka Taiwanin FDA hyväksyi vuonna 2017. Naldebain® on pitkittyvästi vapautuva dinalbufiinisebakaatti, ja plasman esteraasikudos hydrolysoi sen nopeasti vapauttaen nalbufiinia. Nalbufiinin biologinen hyötyosuus lihaksensisäisen Naldebain®-injektion jälkeen oli 85,4 % keskimääräisen imeytymisajan ollessa jopa 145 tuntia, ja kesti noin 6 päivää ennen kuin Naldebain® vapautui täydellisesti verenkiertoon. Siksi yksi parenteraalinen Naldebain®-injektio voisi teoriassa saada aikaan pitkäaikaisen analgeettisen vaikutuksen. Ensimmäinen kliininen tutkimus, jossa testattiin Naldebainin® perioperatiivista analgeettista vaikutusta, raportoitiin potilailla, joille tehtiin hemorrhoidectomy 6 lääketieteellisessä keskuksessa Taiwanissa. 221 potilasta määrättiin satunnaisesti saamaan Naldebain®- tai vehikkeli-injektiota päivää ennen leikkausta. Keskimääräiset kivun voimakkuuspisteet (VAS:n AUC) 48 tunnin ja 7 päivän aikana hemorrhoidektomian jälkeen vähenivät merkittävästi Naldebain®-ryhmässä (209,93 vs. 253,53). ja 630,79 vs. 749,94, vastaavasti). Naldebain®-ryhmällä oli myös merkittävästi pienemmät annokset pelastuskipulääkkeitä. Lisäksi useimmat haittatapahtumat arvioitiin lieviksi ja siedettäviksi potilailla, jotka saivat Naldebainia® tai vehikkeliliuosta (bentsyylibentsoaattia ja seesamiöljyä). Viimeksi prospektiivinen, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus suoritettiin 110 potilaalle, joille oli suunniteltu elektiivinen laparotomia. Tulokset osoittivat, että preoperatiivinen injektio Naldebain® (150 mg) vähentää merkittävästi VAS:n AUC-arvoa 4, 24, 32, 72, 120 ja 144 tunnin kuluttua leikkauksesta ja paransi elämänlaatua toipumisvaiheen aikana. Retrospektiivinen tutkimus analysoi kivun voimakkuutta 137 potilaalla, joille tehtiin keskiviivan laparotomia gynekologisten syöpien vuoksi, ja raportoi, että yksi lihaksensisäinen (IM) Naldebain®-injektio vähensi merkittävästi kivun voimakkuutta kuin fentanyylipohjainen potilaskontrolloitu analgesia ja tavanomaiset analgesiaryhmät leikkauksen jälkeen. päivinä 1–5 vähemmän kipulääkkeisiin liittyvillä sivuvaikutuksilla. Yleisimmin raportoidut Naldebain®:n lääkkeisiin liittyvät haittavaikutukset ovat yleensä hyvin siedettyjä, mukaan lukien huimaus (6–27 %), pahoinvointi/oksentelu (3–30 %), pistoskohdan reaktiot (1,8–12 %) ja kuume. 37 Siten Naldebain®:n kerta-annos IM-annostelu voi toimia tehokkaana pitkävaikutteisena ennaltaehkäisevänä kipulääkenä MMA:n osana, joka voi tehostaa postoperatiivisen kivun hallintaa ja vaimentaa CPSP:n kehittymistä.

Naldebain®-valmistetta ei ole testattu kivunhallinnassa keisarinleikkauksen jälkeen, ja sen farmakokineettisiä profiileja imettävien naisten maitoon erittymisessä ei myöskään ollut määritetty. Siksi tämän proteaasinestäjien aloittaman prospektiivisen, satunnaistetun, avoimen, non-inferiority-tutkimuksen tavoitteena on tutkia Naldebain®:n kliinistä tehoa akuutin postoperatiivisen kivun hoidossa synnyttäneillä, jotka saavat elektiivisen keisarinleikkauksen, ja CPSP:n kehittymisen ehkäisyssä sen jälkeen. keisarinleikkaus, koska Naldebain® voi tarjota pitkäaikaisen analgeettisen vaikutuksen jopa 7 päivää. Tässä tutkimuksessa analysoidaan myös nalbufiinin maito-plasmatasot synnyttäjän yhden lihaksensisäisen injektion jälkeen.

Nollahypoteesi: tutkijat olettavat, että Naldebain®:n (vaihtoehtoinen hoito) kerta-annos IM-injektio on huonompi kuin PCEA (standardihoito) keisarinleikkauksen jälkeisen kivun hallinnassa. Vaihtoehtoinen hypoteesi: Naldebain®:n (vaihtoehtoinen hoito) kerta-annos IM-injektio ei ole huonompi kuin PCEA (standardihoito) kivun hallintaan keisarinleikkauksen jälkeen. Tutkimus määrittelee 10 %:n non-inferiority-marginaalin keskimääräisissä kipupisteissä (0-10) leikkauksen jälkeisinä päivinä 1-3 Naldebain® (vaihtoehtoinen hoito) ja PCEA (standardihoito) -ryhmissä. Tutkijat arvelivat, että P-arvo <0,05 osoittaa, että Naldebain®:n kerta-annoksen im-injektio kivun voimakkuuden hallitsemiseksi keisarinleikkauksen jälkeen synnytyksen jälkeisillä naisilla ei ole huonompi verrattuna tavanomaiseen PCEA:han, mikä vastaa yksipuolisuuden ylärajaa. 95 %:n luottamusväli (CI) erosta, joka ei ylitä 10 %:a perustuen tyypin I virheeseen arvolla 0,05 (yksipuolinen) ja 90 %:n tilastollisella teholla.