Naldebain para controle da dor pós-cesariana

O manejo inadequado da dor pós-operatória pode levar a sofrimento físico e psicológico nos pacientes, além de afetar a cicatrização da ferida cirúrgica e aumentar o risco de desenvolvimento de delirium pós-operatório e eventos cardiopulmonares e tromboembólicos. A dor pós-operatória intensa também pode resultar no desenvolvimento de dor crônica, que por sua vez pode levar ao uso prolongado de opioides e aumentar os custos com saúde. Embora vias e estratégias clínicas tenham sido implementadas recentemente, incluindo a introdução do programa de recuperação aprimorada após a cirurgia (ERAS) e analgesia multimodal (MMA), as taxas de manejo inadequado da dor pós-operatória permanecem tão altas quanto 40-56,4% na população cirúrgica geral e as taxas de prevalência de dor persistente após grandes operações podem atingir até 50%. A CPSP está associada ao aumento do uso de analgésicos, restrição das atividades da vida diária, efeitos significativos na qualidade de vida e aumento da utilização de cuidados de saúde.

Segundo levantamento da OMS em 2004, as cesáreas representam até 8% de todos os procedimentos cirúrgicos. Em Taiwan, cerca de 35,9% dos recém-nascidos nasceram por cesariana em 2016 a 2019, o que equivale a 68.000 cesarianas realizadas anualmente. A incidência de CPSP após cesariana varia de 1% a 18% até 1 ano após a operação. Mais especificamente, uma pesquisa nacional nos EUA relatou que 79% das mães que receberam cesariana relataram sentir dor no local da incisão nos primeiros dois meses e 18% tiveram dor persistente pelo menos 6 meses após a operação. Após a incisão cirúrgica da parede abdominal e dos órgãos viscerais, os neurônios sensoriais eferentes iniciam a cascata de alterações neuroquímicas que ativam e sensibilizam os nociceptores periféricos e os neurônios do corno dorsal da medula, levando à sensibilização periférica e central e a um estado hiperalgésico. Com o manejo inadequado da dor após a operação ou processo de cicatrização prolongado, a ativação sustentada do sistema pronociceptivo resulta em hiperalgesia e alodinia. Insultos cirúrgicos e danos axônicos neuronais também podem ativar reações inflamatórias e imunes regionais à liberação de neurotransmissores na medula espinhal para produzir hipersensibilidade e atividade neural ectópica e, eventualmente, contribuir para o desenvolvimento de sensibilização central e CPSP.

Nos primeiros 3-6 meses, a ferida incisional e o abdome são os locais mais comumente relatados de dor persistente, e a sensação desagradável muda para as costas ou região lombar 12 meses após o parto e a dor crônica pode afetar significativamente a qualidade de vida, como um quinto dos pacientes queixam-se de dor moderada a muito intensa. Um estudo observacional prospectivo descobriu que a presença de CPSP após a cesariana impactou negativamente a atividade diária, trabalho normal, relacionamento social, estado psicossomático e depressão pós-parto das mães em 3-6 meses após o parto. Um estudo de pesquisa descritivo em 60 puérperas submetidas à cesariana sugeriu que a presença de dor pós-operatória reduzia significativamente a vontade de amamentar e cuidar do bebê. Relatórios anteriores identificaram vários fatores de risco importantes para o desenvolvimento de CPSP após cesariana, incluindo parto cesáreo anterior, depressão ou ansiedade pré-operatória, status econômico social inferior, maior duração da cirurgia e uso de anestesia geral. Mais importante ainda, evidências substanciais indicam que apóiam o conceito geral de que a maior gravidade da dor aguda após a cesariana está associada a um risco significativamente maior de transição da dor aguda para CPSP. Portanto, o controle ideal, mas adequado, da dor após a cesariana é importante para melhorar os cuidados pós-parto, acelerar a recuperação após a cirurgia, aumentar a mobilização precoce e prevenir o desenvolvimento de CPSP.

A analgesia multimodal (AMM) é o princípio fundamental para o manejo da dor após cesariana, incluindo analgesia epidural, o uso de opioides intratecais de ação prolongada (ou seja, morfina) e drogas adjuvantes (paracetamol e anti-inflamatórios não esteróides). A morfina intratecal é considerada o padrão-ouro de injeção única para dor pós-cesariana, proporcionando efeito analgésico adequado até 14-36h após a operação. A colocação de um cateter peridural pode ser usada para anestesia peridural durante a cesariana e infusões epidurais contínuas de opioides ou combinadas com anestésico local após a cesariana podem resultar em efeito de analgesia de alta qualidade para dor pós-parto e pós-cirúrgica. Em comparação com a morfina intratecal (ITM) sozinha, os níveis de escores de dor em repouso e durante a mobilização foram significativamente reduzidos em mulheres que receberam analgesia epidural controlada pelo paciente (PCEA) durante o segundo dia após a cesariana. A incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios também foi significativamente menor no grupo PCEA. Um estudo de controle randomizado mais recente relatou que a combinação de PCEA com ITM forneceu melhor analgesia pós-cesárea em comparação com ITM sozinho. Embora a PCEA proporcione um melhor efeito analgésico controlado pelo paciente, particularmente no controle da dor irruptiva ou da dor durante a mobilização, a PCEA carrega certas preocupações clínicas que impedem seu uso amplo no controle da dor após a cesariana. A colocação correta do cateter peridural para o controle eficaz da dor pós-operatória é mais técnica e a punção acidental da dura-máter está associada ao aumento do risco de cefaléia pós-punção da dura-máter (CPPD). A complicação mais comum da PCEA é a retenção urinária, especialmente quando altas concentrações de anestésico local são usadas. A incidência geral de hematoma epidural e abscesso epidural foi de 1 caso por 168.000 e 1 por 145.000 mulheres, respectivamente. Mais seriamente, a injeção intratecal não intencional de grandes doses de anestésico local pode resultar em bloqueios espinhais elevados, levando a comprometimento respiratório, e a injeção intravenosa não intencional de anestésicos locais pode causar toxicidade sistêmica grave, incluindo convulsões e parada cardíaca. Portanto, o desenvolvimento de uma estratégia analgésica segura, convenientemente operada e duradoura, que sirva como modalidade de controle da dor de fundo até vários dias após a cesariana, deve fornecer vantagens clinicamente benéficas no manejo da dor aguda pós-operatória e na prevenção do desenvolvimento de CPSP em mulheres no pós-parto.

A nalbufina é um opioide agonista-antagonista sintético com propriedades analgésicas atuando no antagonismo no receptor μ e no agonismo no receptor κ, que foi introduzido para uso médico em 1979. A nalbufina tem potência igual à da morfina no alívio da dor, mas está associada a menos náuseas, prurido e depressão respiratória do que a morfina devido ao seu efeito no receptor κ. Como também é um antagonista fraco do receptor μ, a nalbufina reduz os efeitos colaterais, principalmente a depressão respiratória, sem perda de analgesia quando combinada com opioides potentes. A outra grande vantagem clínica da nalbufina é o menor risco de abuso e morte devido ao seu efeito máximo de analgesia e supressão respiratória. A nalbufina é um dos opióides sistêmicos administrados que pode ser usado com segurança e efetivamente reduzir a dor incisional e a dor de cólica uterina em mulheres após cesariana. A amamentação também é permitida quando a nalbufina é administrada à mãe para tratar a dor pós-parto, uma vez que a biodisponibilidade oral muito baixa da nalbufina e a dose infantil relativa é de 0,59 +/- 0,27% da dose diária materna ajustada ao peso. No entanto, o uso clínico de nalbufina para controle da dor pós-cesárea é limitado pela duração relativamente curta de ação de cerca de 2 a 6 horas após a injeção sistêmica.

Naldebain® é um pró-fármaco de nalbufina, que foi aprovado pela FDA de Taiwan em 2017. Naldebain® é um sebacato de dinalbufina de liberação prolongada e é rapidamente hidrolisado pelo tecido da esterase plasmática para liberar nalbufina. A biodisponibilidade da nalbufina após injeção intramuscular de Naldebain® foi de 85,4%, com um tempo médio de absorção de até 145 h, e levou aproximadamente 6 dias para a liberação completa de Naldebain® na circulação sanguínea. Portanto, uma única injeção parenteral de Naldebain® poderia, teoricamente, fornecer efeito analgésico de longa duração. O primeiro ensaio clínico testando o efeito analgésico perioperatório de Naldebain® foi relatado em pacientes que receberam hemorroidectomia em 6 centros médicos em Taiwan. 221 pacientes foram designados aleatoriamente para receber injeção de Naldebain® ou veículo 1 dia antes da operação. Os escores médios de intensidade da dor (AUC de VAS) ao longo de 48h e 7 dias após a hemorroidectomia foram significativamente reduzidos no grupo Naldebain® (209,93 vs. 253,53 e 630,79 vs. 749,94, respectivamente). O grupo Naldebain® também teve doses significativamente menores de analgésicos de resgate. Além disso, a maioria dos eventos adversos foi avaliada como leve e tolerável em pacientes que receberam Naldebain® ou a solução veículo (benzoato de benzila e óleo de gergelim). Mais recentemente, um estudo prospectivo, aberto, randomizado e controlado foi realizado em 110 pacientes agendados para laparotomia eletiva. Os resultados mostraram que a injeção pré-operatória de Naldebain® (150 mg) reduz significativamente a AUC da VAS em 4, 24, 32, 72, 120 e 144 horas após a cirurgia, com melhor qualidade de vida durante a fase de recuperação. Um estudo retrospectivo analisou a intensidade da dor em 137 pacientes submetidas à laparotomia mediana para cânceres ginecológicos e relatou que uma única injeção intramuscular (IM) de Naldebain® reduziu significativamente a intensidade da dor do que a analgesia controlada pelo paciente à base de fentanil e os grupos de analgesia convencional no pós-operatório. dias 1 a 5 com menos efeitos colaterais relacionados a analgésicos. As reações adversas relacionadas ao medicamento mais comumente relatadas de Naldebain® são geralmente bem toleráveis, incluindo tontura (6-27%), náusea/vômito (3-30%), reações no local da injeção (1,8-12%) e pirexia.35- 37 Portanto, uma administração IM de dose única de Naldebain® pode ser um analgésico preventivo eficaz de longa duração como um componente do MMA que pode melhorar o controle da dor pós-operatória e atenuar o desenvolvimento de CPSP.

Naldebain® não foi testado no controle da dor após cesariana e seu perfil farmacocinético na excreção láctea de mulheres lactantes também foi indeterminado. Portanto, este estudo prospectivo, randomizado, aberto e de não inferioridade iniciado por IP tem como objetivo investigar a eficácia clínica de Naldebain® no tratamento da dor aguda pós-operatória em parturientes a termo que recebem cesariana eletiva e a prevenção do desenvolvimento de CPSP após cesariana, pois Naldebain® pode proporcionar efeito analgésico prolongado por até 7 dias. Este estudo também analisará os níveis plasmáticos de nalbufina após uma única injeção intramuscular na parturiente.

Hipótese nula: os investigadores levantam a hipótese de que uma injeção IM de dose única de Naldebain® (tratamento alternativo) é inferior ao PCEA (tratamento padrão) para controlar a dor após cesariana. A hipótese alternativa: uma injeção IM de dose única de Naldebain® (tratamento alternativo) não é inferior a PCEA (tratamento padrão) para controlar a dor após cesariana. O estudo define uma margem de não inferioridade de 10% de diferença no escore médio de dor (0-10) nos dias 1-3 pós-operatórios nos grupos Naldebain® (tratamento alternativo) e PCEA (tratamento padrão). Os investigadores especularam que um valor P <0,05 indica não inferioridade de uma injeção IM de dose única de Naldebain® para controlar a intensidade da dor após cesariana em mulheres pós-parto em comparação com o PCEA padrão, correspondendo ao limite superior do unilateral Intervalo de confiança (IC) de 95% da diferença não superior a 10% com base no erro tipo I em 0,05 (unilateral) e um poder estatístico de 90%.