Naldebain pour le contrôle de la douleur post-césarienne

Une gestion inadéquate de la douleur postopératoire peut entraîner une détresse physique et psychologique chez les patients ainsi qu'avoir un impact sur la cicatrisation des plaies chirurgicales et augmenter le risque de développer un délire postopératoire et des événements cardiopulmonaires et thromboemboliques. Une douleur postopératoire sévère peut également entraîner le développement d'une douleur chronique, qui à son tour peut entraîner une utilisation prolongée d'opioïdes et une augmentation des coûts des soins de santé. Bien que des voies et stratégies cliniques aient été récemment mises en œuvre, y compris l'introduction du programme de récupération améliorée après chirurgie (ERAS) et d'analgésie multimodale (MMA), les taux de gestion inadéquate de la douleur postopératoire restent aussi élevés que 40 à 56,4 % dans la population chirurgicale générale et les taux de prévalence des douleurs persistantes après des opérations majeures peuvent atteindre jusqu'à 50 %. Le PCSP est associé à une utilisation accrue d'analgésiques, à une restriction des activités de la vie quotidienne, à des effets significatifs sur la qualité de vie et à une utilisation accrue des soins de santé.

Selon l'enquête de l'OMS en 2004, les accouchements par césarienne représentent jusqu'à 8% de toutes les interventions chirurgicales. À Taïwan, environ 35,9 % des nouveau-nés sont nés par césarienne de 2016 à 2019, ce qui équivaut à 68 000 césariennes subies chaque année. L'incidence de la DCPC après une césarienne varie de 1 % à 18 % jusqu'à 1 an après l'opération. Plus précisément, une enquête nationale américaine a rapporté que 79 % des mères ayant subi une césarienne ont déclaré avoir ressenti de la douleur au site de l'incision au cours des deux premiers mois et 18 % avaient des douleurs persistantes au moins 6 mois après l'opération. Suite à l'incision chirurgicale de la paroi abdominale et des organes viscéraux, les neurones sensoriels efférents initient la cascade de changements neurochimiques qui active et sensibilise les nocicepteurs périphériques et les neurones de la corne dorsale vertébrale, conduisant à une sensibilisation périphérique et centrale et à un état hyperalgésique. Avec une gestion inadéquate de la douleur après une opération ou un processus de guérison prolongé, l'activation soutenue du système pronociceptif entraîne une hyperalgésie et une allodynie. Les insultes chirurgicales et les dommages aux axones neuronaux peuvent également activer des réactions inflammatoires et immunitaires régionales à la libération de neurotransmetteurs dans la moelle épinière pour produire une hypersensibilité et une activité neuronale ectopique, et éventuellement contribuer au développement de la sensibilisation centrale et de la CPSP.

Au début de 3 à 6 mois, la plaie d'incision et l'abdomen sont les endroits les plus fréquemment signalés de douleur persistante, et la sensation désagréable se déplace vers le dos ou le bas du dos à 12 mois après l'accouchement et la douleur chronique peut avoir un impact significatif sur la qualité de vie, car un cinquième des patients se plaignent de douleurs modérées à très intenses. Une étude observationnelle prospective a révélé que la présence de DCPC après une césarienne avait un impact négatif sur l'activité quotidienne, le travail normal, les relations sociales, l'état psychosomatique et la dépression post-partum des mères 3 à 6 mois après l'accouchement. Une enquête descriptive menée auprès de 60 femmes en post-partum ayant subi une césarienne a suggéré que la présence de douleur postopératoire réduisait considérablement la volonté d'allaiter et de soigner le nourrisson. Des rapports antérieurs ont identifié plusieurs facteurs de risque importants pour le développement de PCSP après une césarienne, y compris un accouchement par césarienne antérieur, une dépression ou une anxiété préopératoire, un statut économique inférieur, une durée de chirurgie plus longue et l'utilisation d'une anesthésie générale. Plus important encore, des preuves substantielles indiquent qu'elles appuient le concept général selon lequel une sévérité plus élevée de la douleur aiguë après une césarienne est associée à un risque significativement plus élevé de transition de la douleur aiguë au CPSP. Par conséquent, une gestion optimale mais adéquate de la douleur après une césarienne est importante pour améliorer les soins post-partum, accélérer la récupération après la chirurgie, améliorer la mobilisation précoce et prévenir le développement de la DCPC.

L'analgésie multimodale (AMM) est le principe de base de la gestion de la douleur après une césarienne, y compris l'analgésie péridurale, l'utilisation d'opioïdes intrathécaux à action prolongée (c. morphine) et des médicaments d'appoint (acétaminophène et anti-inflammatoires non stéroïdiens). La morphine intrathécale est considérée comme le médicament à injection unique de référence pour la douleur post-césarienne, fournissant un effet analgésique adéquat jusqu'à 14-36h après l'opération. La mise en place d'un cathéter péridural peut être utilisée pour l'anesthésie péridurale pendant la césarienne et les perfusions péridurales continues d'opioïdes ou combinées avec une anesthésie locale après la césarienne peuvent entraîner un effet analgésique de haute qualité pour la douleur post-partum et post-chirurgicale. Par rapport à la morphine intrathécale (MTI) seule, les niveaux des scores de douleur au repos et pendant la mobilisation étaient significativement réduits chez les femmes ayant reçu une analgésie péridurale contrôlée par la patiente (PCEA) au cours du deuxième jour après la césarienne. L'incidence des nausées et des vomissements postopératoires était également significativement plus faible dans le groupe PCEA. Un essai contrôlé randomisé plus récent a rapporté que la combinaison de PCEA avec ITM a fourni une meilleure analgésie post-césarienne par rapport à ITM seul. Bien que le PCEA fournisse un meilleur effet analgésique contrôlé par le patient, en particulier la gestion des douleurs paroxystiques ou de la douleur lors de la mobilisation, le PCEA comporte certaines préoccupations cliniques qui entravent leur large utilisation dans la gestion de la douleur après une césarienne. Le placement correct du cathéter péridural pour une gestion efficace de la douleur postopératoire est plus exigeant sur le plan technique, et la ponction durale accidentelle est associée à un risque accru de céphalée post-ponction durale (PDPH). La complication la plus courante de la PCEA est la rétention urinaire, en particulier lorsque des concentrations élevées d'anesthésique local sont utilisées. L'incidence globale de l'hématome épidural et de l'abcès épidural était de 1 cas pour 168 000 et 1 cas pour 145 000 femmes, respectivement. Plus grave encore, l'injection intrathécale involontaire de fortes doses d'anesthésique local peut entraîner des blocs rachidiens élevés, entraînant une insuffisance respiratoire, et l'injection intraveineuse involontaire d'anesthésiques locaux peut provoquer une toxicité systémique grave, notamment des convulsions et un arrêt cardiaque. Par conséquent, le développement d'une stratégie analgésique sûre, pratique et de longue durée, qui sert de modalité de contrôle de la douleur de fond jusqu'à plusieurs jours après la césarienne, devrait offrir des avantages cliniquement bénéfiques dans la gestion de la douleur postopératoire aiguë et la prévention du développement de la DCPC. chez les femmes en post-partum.

La nalbuphine est un opioïde synthétique agoniste-antagoniste aux propriétés analgésiques agissant sur l'antagonisme au niveau du récepteur μ et l'agonisme au niveau du récepteur κ qui a été introduit à des fins médicales en 1979. La nalbuphine a la même puissance que la morphine pour le soulagement de la douleur, mais elle est associée à moins de nausées, de prurit et de dépression respiratoire que la morphine en raison de son effet sur le récepteur κ. Puisqu'il s'agit également d'un faible antagoniste des récepteurs μ, la nalbuphine réduit les effets secondaires, en particulier la dépression respiratoire, sans perte d'analgésie lorsqu'elle est associée à des opioïdes puissants. L'autre avantage clinique majeur de la nalbuphine est le moindre risque d'abus et de décès en raison de son effet plafond d'analgésie et de suppression respiratoire. La nalbuphine est l'un des opioïdes administrés par voie systémique qui peut être utilisé en toute sécurité et réduire efficacement la douleur incisionnelle et les crampes utérines chez les femmes après une césarienne. L'allaitement est également autorisé lorsque la nalbuphine est administrée à la mère pour traiter la douleur post-partum, car la très faible biodisponibilité orale de la nalbuphine et la dose relative du nourrisson est de 0,59 ± 0,27 % de la dose quotidienne maternelle ajustée en fonction du poids. Cependant, l'utilisation clinique de la nalbuphine pour le contrôle de la douleur post-césarienne est limitée par la durée d'action relativement courte d'environ 2 à 6 heures après l'injection systémique.

Naldebain® est un promédicament de la nalbuphine, qui a été approuvé par la FDA de Taïwan en 2017. Naldebain® est un sébacate de dinalbuphine à libération prolongée, et est rapidement hydrolysé par le tissu d'estérase plasmatique pour libérer la nalbuphine. La biodisponibilité de la nalbuphine après injection intramusculaire de Naldebain® était de 85,4 % avec un temps d'absorption moyen allant jusqu'à 145 h, et il a fallu environ 6 jours pour la libération complète de Naldebain® dans la circulation sanguine. Par conséquent, une seule injection parentérale de Naldebain® pourrait théoriquement fournir un effet analgésique de longue durée. Le premier essai clinique testant l'effet analgésique périopératoire de Naldebain® a été rapporté chez des patients ayant subi une hémorroïdectomie dans 6 centres médicaux à Taïwan. 221 patients ont été randomisés pour recevoir Naldebain® ou une injection de véhicule 1 jour avant l'opération. Les scores moyens d'intensité de la douleur (ASC de l'EVA) sur 48 h et 7 jours après l'hémorroïdectomie ont été significativement réduits dans le groupe Naldebain® (209,93 contre 253,53 et 630,79 contre 749,94, respectivement). Le groupe Naldebain® avait également des doses significativement plus faibles d'analgésiques de secours. De plus, la plupart des événements indésirables ont été évalués comme légers et tolérables chez les patients ayant reçu Naldebain® ou la solution excipient (benzoate de benzyle et huile de sésame). Plus récemment, une étude prospective, ouverte et randomisée contrôlée a été réalisée chez 110 patients devant subir une laparotomie élective. Les résultats ont montré que l'injection préopératoire de Naldebain® (150 mg) réduisait significativement l'AUC de l'EVA à 4, 24, 32, 72, 120 et 144 h après la chirurgie avec une meilleure qualité de vie pendant la phase de récupération. Une étude rétrospective a analysé l'intensité de la douleur chez 137 patientes ayant subi une laparotomie médiane pour des cancers gynécologiques et a rapporté qu'une seule injection intramusculaire (IM) de Naldebain® réduisait significativement l'intensité de la douleur par rapport aux groupes d'analgésie contrôlée par le patient à base de fentanyl et d'analgésie conventionnelle en postopératoire. jours 1 à 5 avec moins d'effets secondaires liés aux analgésiques. Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment rapportés de Naldebain® sont généralement bien tolérés, notamment les étourdissements (6-27 %), les nausées/vomissements (3-30 %), les réactions au site d'injection (1,8-12 %) et la pyrexie.35- 37 Par conséquent, une administration IM d'une dose unique de Naldebain® peut servir d'analgésique préventif efficace à longue durée d'action en tant que composant de l'AMM qui peut améliorer la gestion de la douleur postopératoire et atténuer le développement de la CPSP.

Naldebain® n'a pas été testé dans le contrôle de la douleur après une césarienne et ses profils pharmacocinétiques dans l'excrétion lactée des femmes allaitantes étaient également indéterminés. Par conséquent, cet essai prospectif, randomisé, ouvert et de non-infériorité, initié par IP, vise à étudier l'efficacité clinique de Naldebain® dans la prise en charge de la douleur postopératoire aiguë chez les parturientes à terme qui reçoivent une césarienne élective, et la prévention du développement de la DPC après césarienne, car Naldebain® peut fournir un effet analgésique prolongé jusqu'à 7 jours. Cette étude analysera également les taux plasmatiques de nalbuphine après une seule injection intramusculaire chez la parturiente.

Hypothèse nulle : les investigateurs émettent l'hypothèse qu'une injection IM monodose de Naldebain® (traitement alternatif) est inférieure au PCEA (traitement standard) pour le contrôle de la douleur après césarienne. Hypothèse alternative : une injection IM monodose de Naldebain® (traitement alternatif) est non inférieure au PCEA (traitement standard) pour le contrôle de la douleur après césarienne. L'étude définit une marge de non-infériorité de 10% de différence du score moyen de douleur (0-10) aux jours 1-3 postopératoires dans les groupes Naldebain® (traitement alternatif) et PCEA (traitement standard). Les enquêteurs ont émis l'hypothèse qu'une valeur P <0,05 indique la non-infériorité d'une injection IM à dose unique de Naldebain® pour gérer l'intensité de la douleur après une césarienne chez les femmes post-partum par rapport à la PCEA standard, correspondant à la limite supérieure de l'effet unilatéral Intervalle de confiance (IC) à 95 % de la différence n'excédant pas les 10 % basé sur l'erreur de type I à 0,05 (unilatérale) et une puissance statistique de 90 %.