Naldebain do kontroli bólu po cięciu cesarskim

Nieodpowiednie leczenie bólu pooperacyjnego może prowadzić do fizycznego i psychicznego cierpienia pacjentów, a także wpływać na gojenie się ran chirurgicznych i zwiększać ryzyko wystąpienia delirium pooperacyjnego oraz incydentów krążeniowo-oddechowych i zakrzepowo-zatorowych. Silny ból pooperacyjny może również skutkować rozwojem bólu przewlekłego, co z kolei może prowadzić do przedłużonego stosowania opioidów i zwiększenia kosztów opieki zdrowotnej. Chociaż niedawno wdrożono ścieżki i strategie kliniczne, w tym wprowadzenie programu zwiększonej rekonwalescencji po operacji (ERAS) i wielomodalnej analgezji (MMA), wskaźniki nieodpowiedniego leczenia bólu pooperacyjnego pozostają na poziomie 40-56,4% w ogólnej populacji chirurgicznej i częstość występowania uporczywego bólu po dużych operacjach może sięgać nawet 50%. CPSP wiąże się ze zwiększonym stosowaniem leków przeciwbólowych, ograniczeniem codziennych czynności, znaczącym wpływem na jakość życia i zwiększonym wykorzystaniem opieki zdrowotnej.

Według badania WHO z 2004 r. porody drogą cięcia cesarskiego stanowią do 8% wszystkich zabiegów chirurgicznych. Na Tajwanie około 35,9% noworodków urodziło się przez cesarskie cięcie w latach 2016-2019, co odpowiada 68 000 cięć cesarskich rocznie. Częstość występowania CPSP po cięciu cesarskim waha się od 1% do 18% w okresie do 1 roku po operacji. Mówiąc dokładniej, ogólnokrajowe badanie przeprowadzone w USA wykazało, że 79% matek, które przeszły cesarskie cięcie, zgłosiło ból w miejscu nacięcia w ciągu pierwszych dwóch miesięcy, a 18% miało uporczywy ból co najmniej 6 miesięcy po operacji. Po chirurgicznym nacięciu ściany jamy brzusznej i narządów trzewnych odprowadzające neurony czuciowe inicjują kaskadę zmian neurochemicznych, które aktywują i uwrażliwiają obwodowe nocyceptory i neurony rogów grzbietowych rdzenia kręgowego, prowadząc do sensytyzacji obwodowej i ośrodkowej oraz stanu hiperalgezji. Przy nieodpowiednim leczeniu bólu pooperacyjnego lub przedłużającym się procesie gojenia, utrzymująca się aktywacja układu pronocyceptywnego skutkuje przeczulicą bólową i alodynią. Urazy chirurgiczne i uszkodzenie aksonów neuronów mogą również aktywować regionalne reakcje zapalne i immunologiczne, uwalniając neuroprzekaźniki w rdzeniu kręgowym, powodując nadwrażliwość i ektopową aktywność nerwową, a ostatecznie przyczyniając się do rozwoju sensytyzacji ośrodkowej i CPSP.

Na początku 3-6 miesięcy rana po cięciu i brzuch są najczęściej zgłaszaną lokalizacją utrzymującego się bólu, a nieprzyjemne uczucie przenosi się do pleców lub krzyża po 12 miesiącach, a przewlekły ból może znacząco wpływać na jakość życia, ponieważ jedna piąta pacjentów skarży się na ból o nasileniu od umiarkowanego do bardzo silnego. Prospektywne badanie obserwacyjne wykazało, że obecność CPSP po cięciu cesarskim negatywnie wpłynęła na codzienną aktywność, normalną pracę, relacje społeczne, stan psychosomatyczny i depresję poporodową matek w 3-6 miesięcy po porodzie. Opisowe badanie ankietowe przeprowadzone na 60 kobietach po porodzie, które otrzymały cesarskie cięcie, wykazało, że obecność bólu pooperacyjnego znacznie zmniejsza chęć karmienia piersią i opieki nad dzieckiem. We wcześniejszych doniesieniach zidentyfikowano kilka ważnych czynników ryzyka rozwoju CPSP po cięciu cesarskim, w tym wcześniejsze cięcie cesarskie, depresja lub lęk przed operacją, niższy status ekonomiczny społeczeństwa, dłuższy czas trwania operacji i stosowanie znieczulenia ogólnego. Co najważniejsze, istotne dowody potwierdzają ogólną koncepcję, że większe nasilenie ostrego bólu po cięciu cesarskim wiąże się ze znacznie wyższym ryzykiem przejścia ostrego bólu na CPSP. Dlatego optymalne, ale odpowiednie leczenie bólu po cięciu cesarskim jest ważne dla poprawy opieki poporodowej, przyspieszenia powrotu do zdrowia po operacji, poprawy wczesnej mobilizacji i zapobiegania rozwojowi CPSP.

Analgezja multimodalna (MMA) to podstawowa zasada leczenia bólu po cięciu cesarskim, w tym znieczulenie zewnątrzoponowe, stosowanie długo działających opioidów dooponowych (tj. morfina) oraz leki wspomagające (acetaminofen i niesteroidowe leki przeciwzapalne). Morfina podoponowa jest uznawana za złoty standard w leczeniu bólu po cięciu cesarskim, zapewniając odpowiedni efekt przeciwbólowy do 14-36 godzin po operacji. Założenie cewnika zewnątrzoponowego może być wykorzystane do znieczulenia zewnątrzoponowego podczas cięcia cesarskiego oraz ciągłych zewnątrzoponowych wlewów opioidów lub w połączeniu ze znieczuleniem miejscowym po cięciu cesarskim może dać wysokiej jakości efekt przeciwbólowy w bólu poporodowym i pooperacyjnym. W porównaniu z samą morfiną dokanałową (ITM), poziom bólu zarówno w spoczynku, jak i podczas mobilizacji był znacznie zmniejszony u kobiet, które otrzymały kontrolowane przez pacjenta znieczulenie zewnątrzoponowe (PCEA) w drugim dniu po cięciu cesarskim. Częstość występowania pooperacyjnych nudności i wymiotów była również istotnie niższa w grupie PCEA. Nowsze randomizowane badanie kontrolne wykazało, że połączenie PCEA z ITM zapewnia lepszą analgezję po cięciu cesarskim w porównaniu z samą ITM. Chociaż PCEA zapewnia kontrolowany przez pacjenta, lepszy efekt przeciwbólowy, szczególnie w leczeniu bólu przebijającego lub bólu podczas mobilizacji, PCEA niesie ze sobą pewne problemy kliniczne, które utrudniają ich szerokie zastosowanie w leczeniu bólu po cięciu cesarskim. Prawidłowe umieszczenie cewnika zewnątrzoponowego w celu skutecznego opanowania bólu pooperacyjnego jest bardziej wymagające pod względem technicznym, a przypadkowe przebicie opony twardej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia popunkcyjnego bólu głowy (PDPH). Najczęstszym powikłaniem PCEA jest zatrzymanie moczu, zwłaszcza w przypadku stosowania dużych stężeń środka miejscowo znieczulającego. Ogólna częstość występowania krwiaka zewnątrzoponowego i ropnia zewnątrzoponowego wynosiła odpowiednio 1 przypadek na 168 000 i 1 przypadek na 145 000 kobiet. Co najpoważniejsze, niezamierzone dokanałowe wstrzyknięcie dużych dawek środka miejscowo znieczulającego może spowodować wysokie blokady rdzenia kręgowego, prowadzące do upośledzenia oddychania, a niezamierzone dożylne wstrzyknięcie środka miejscowo znieczulającego może spowodować ciężką toksyczność ogólnoustrojową, w tym drgawki i zatrzymanie akcji serca. Dlatego opracowanie bezpiecznej, wygodnej w obsłudze i długotrwałej strategii przeciwbólowej, która służy jako podstawowy sposób kontroli bólu do kilku dni po cięciu cesarskim, powinno przynieść klinicznie korzystne korzyści w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego i zapobieganiu rozwojowi CPSP u kobiet po porodzie.

Nalbufina jest syntetycznym agonistą-antagonistą opioidowym o właściwościach przeciwbólowych, działającym na antagonizm na receptorze μ i agonizm na receptorze κ, który został wprowadzony do użytku medycznego w 1979 roku. Nalbufina ma taką samą siłę jak morfina w łagodzeniu bólu, ale wiąże się z mniejszymi nudnościami, świądem i depresją oddechową niż morfina ze względu na jej wpływ na receptor κ. Ponieważ jest również słabym antagonistą receptora μ, nalbufina zmniejsza skutki uboczne, zwłaszcza depresję oddechową, bez utraty działania przeciwbólowego w połączeniu z silnymi opioidami. Inną główną zaletą kliniczną nalbufiny jest mniejsze ryzyko nadużywania i śmierci ze względu na efekt pułapu znieczulenia i zahamowania oddychania. Nalbufina jest jednym z opioidów podawanych ogólnoustrojowo, który może być bezpiecznie stosowany i skutecznie zmniejszać ból w miejscu nacięcia i skurczowy ból macicy u kobiet po cięciu cesarskim. Karmienie piersią jest również dopuszczalne, gdy nalbufinę podaje się matce w celu leczenia bólu poporodowego, ponieważ biodostępność nalbufiny po podaniu doustnym jest bardzo niska, a względna dawka dla niemowlęcia wynosi 0,59 ± 0,27% dziennej dawki matki dostosowanej do masy ciała. Kliniczne zastosowanie nalbufiny do zwalczania bólu po cięciu cesarskim jest jednak ograniczone ze względu na stosunkowo krótki czas działania, wynoszący około 2-6 godzin po wstrzyknięciu ogólnoustrojowym.

Naldebain® jest prolekiem nalbufiny, który został zatwierdzony przez Tajwańską FDA w 2017 roku. Naldebain® jest sebacynianem dinalbufiny o przedłużonym uwalnianiu i jest szybko hydrolizowany przez tkankę esterazy osocza, uwalniając nalbufinę. Biodostępność nalbufiny po wstrzyknięciu domięśniowym Naldebain® wynosiła 85,4% przy średnim czasie wchłaniania do 145 h, a całkowite uwolnienie Naldebain® do krwiobiegu trwało około 6 dni. Dlatego też pojedyncze pozajelitowe wstrzyknięcie Naldebain® mogłoby teoretycznie zapewnić długotrwały efekt przeciwbólowy. Pierwsze badanie kliniczne sprawdzające okołooperacyjne działanie przeciwbólowe Naldebain® zostało przeprowadzone u pacjentów po hemoroidektomii w 6 ośrodkach medycznych na Tajwanie. 221 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Naldebain® lub zastrzyk nośnika na 1 dzień przed operacją. Średnia ocena natężenia bólu (AUC VAS) w ciągu 48 godzin i 7 dni po hemoroidektomii była znacząco zmniejszona w grupie Naldebain® (209,93 vs. 253,53 i 630,79 vs. 749,94, odpowiednio). Grupa Naldebain® miała również znacznie niższe dawki ratunkowych leków przeciwbólowych. Ponadto większość zdarzeń niepożądanych oceniono jako łagodne i tolerowane u pacjentów, którzy otrzymywali Naldebain® lub roztwór nośnika (benzoesan benzylu i olej sezamowy). Ostatnio przeprowadzono prospektywne, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem 110 pacjentów zakwalifikowanych do planowej laparotomii. Wyniki pokazały, że przedoperacyjne wstrzyknięcie Naldebain® (150 mg) znacznie zmniejsza AUC VAS po 4, 24, 32, 72, 120 i 144 godzinach po operacji, poprawiając jakość życia w fazie rekonwalescencji. W retrospektywnym badaniu przeanalizowano intensywność bólu u 137 pacjentek, które przeszły laparotomię pośrodkową z powodu nowotworów ginekologicznych i stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe (im.) Naldebain® znacząco zmniejszyło intensywność bólu w porównaniu z grupami otrzymującymi pooperacyjnie analgezję kontrolowaną przez pacjenta i konwencjonalną analgezję opartą na fentanylu. dni od 1 do 5 z mniejszą liczbą skutków ubocznych związanych z działaniem przeciwbólowym. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem Naldebain® są na ogół dobrze tolerowane, w tym zawroty głowy (6-27%), nudności/wymioty (3-30%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,8-12%) i gorączka.35- 37 W związku z tym podanie pojedynczej dawki domięśniowo Naldebain® może służyć jako skuteczny, długo działający prewencyjny środek przeciwbólowy jako składnik MMA, który może poprawić leczenie bólu pooperacyjnego i osłabić rozwój CPSP.

Naldebain® nie był badany w zwalczaniu bólu po cięciu cesarskim, a jego profile farmakokinetyczne w wydalaniu mleka kobiet karmiących piersią były również nieokreślone. Dlatego to zainicjowane przez PI prospektywne, randomizowane, otwarte badanie typu non-inferiority ma na celu zbadanie skuteczności klinicznej preparatu Naldebain® w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego u rodzących w terminie, które otrzymują planowe cięcie cesarskie, oraz w zapobieganiu rozwojowi CPSP po cesarskie cięcie, ponieważ Naldebain® może zapewnić przedłużone działanie przeciwbólowe do 7 dni. W tym badaniu przeanalizowane zostaną również poziomy nalbufiny w osoczu mleka po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym rodzącej.

Hipoteza zerowa: badacze stawiają hipotezę, że pojedyncza dawka iniekcji domięśniowej Naldebain® (leczenie alternatywne) jest gorsza od PCEA (leczenie standardowe) w kontrolowaniu bólu po cięciu cesarskim. Hipoteza alternatywna: domięśniowe wstrzyknięcie pojedynczej dawki Naldebain® (leczenie alternatywne) nie jest gorsze od PCEA (leczenie standardowe) w kontrolowaniu bólu po cięciu cesarskim. W badaniu zdefiniowano margines równoważności wynoszący 10% różnicy w średniej punktacji bólu (0-10) w dniach 1-3 po operacji w grupach Naldebain® (leczenie alternatywne) i PCEA (leczenie standardowe). Badacze spekulowali, że wartość P <0,05 wskazuje na równoważność domięśniowego wstrzyknięcia pojedynczej dawki Naldebain® w leczeniu nasilenia bólu po cięciu cesarskim u kobiet po porodzie w porównaniu ze standardowym PCEA, co odpowiada górnej granicy jednostronnego 95% przedział ufności (CI) różnicy nieprzekraczającej 10% na podstawie błędu I rodzaju na poziomie 0,05 (jednostronny) i 90% mocy statystycznej.