Naldebain pro kontrolu bolesti po císařském řezu

Nedostatečná léčba pooperační bolesti může u pacientů vést k fyzickému a psychickému utrpení a také ovlivnit hojení operační rány a zvýšit riziko rozvoje pooperačního deliria a kardiopulmonálních a tromboembolických příhod. Silná pooperační bolest může také vést k rozvoji chronické bolesti, což může vést k dlouhodobému užívání opioidů a zvýšeným nákladům na zdravotní péči. Ačkoli byly nedávno implementovány klinické cesty a strategie, včetně zavedení programu zvýšeného zotavení po operaci (ERAS) a multimodální analgezie (MMA), míra nedostatečného zvládání pooperační bolesti zůstává až 40–56,4 % v obecné chirurgické populaci a míra prevalence přetrvávající bolesti po velkých operacích může dosáhnout až 50 %. CPSP je spojena se zvýšeným užíváním analgetik, omezením aktivit každodenního života, významnými účinky na kvalitu života a zvýšeným využíváním zdravotní péče.

Podle průzkumu WHO v roce 2004 představují porody císařským řezem až 8 % všech chirurgických výkonů. Na Tchaj-wanu bylo v letech 2016 až 2019 porodeno císařským řezem asi 35,9 % novorozenců, což odpovídá 68 000 císařským řezům ročně. Incidence CPSP po porodu císařským řezem se pohybuje od 1 % do 18 % do 1 roku po operaci. Přesněji řečeno, celostátní průzkum v USA uvedl, že 79 % matek, které dostaly císařský řez, uvedlo, že pociťovaly bolest v místě řezu v prvních dvou měsících a 18 % mělo přetrvávající bolest alespoň 6 měsíců po operaci. Po chirurgické incizi břišní stěny a viscerálních orgánů iniciují eferentní senzorické neurony kaskádu neurochemických změn, které aktivují a senzibilizují periferní nociceptory a neurony míšního dorzálního rohu, což vede k periferní a centrální senzibilizaci a hyperalgickému stavu. Při neadekvátní léčbě bolesti po operaci nebo prodlouženém procesu hojení vede trvalá aktivace pronociceptivního systému k hyperalgezii a alodynii. Chirurgické poškození a poškození neuronových axonů mohou také aktivovat regionální zánětlivé a imunitní reakce na uvolnění neurotransmiterů v míše, aby se vyvolala přecitlivělost a ektopická nervová aktivita, a případně přispěly k rozvoji centrální senzibilizace a CPSP.

Na začátku 3-6 měsíců jsou řezná rána a břicho nejčastěji hlášeným místem přetrvávající bolesti a nepříjemný pocit se po 12 měsících po porodu přesouvá do zad nebo kříže a chronická bolest může významně ovlivnit kvalitu života, pětina pacientů si stěžuje na středně silnou až velmi silnou bolest. Prospektivní observační studie zjistila, že přítomnost CPSP po císařském řezu negativně ovlivnila denní aktivitu, normální práci, sociální vztahy, psychosomatický stav a poporodní depresi matek 3-6 měsíců po porodu. Popisná průzkumná studie u 60 žen po porodu, které dostaly císařský řez, naznačila, že přítomnost pooperačních bolestí významně snižuje ochotu kojit a pečovat o kojence. Předchozí zprávy identifikovaly několik důležitých rizikových faktorů pro rozvoj CPSP po císařském řezu, včetně předchozího porodu císařským řezem, předoperační deprese nebo úzkosti, nižšího ekonomického postavení společnosti, delšího trvání operace a použití celkové anestezie. A co je nejdůležitější, podstatné důkazy naznačují, že podporují obecný koncept, že vyšší závažnost akutní bolesti po císařském řezu je spojena s významně vyšším rizikem přechodu akutní bolesti do CPSP. Optimální, ale adekvátní léčba bolesti po císařském řezu je proto důležitá pro zlepšení poporodní péče, urychlení rekonvalescence po operaci, posílení časné mobilizace a prevenci rozvoje CPSP.

Multimodální analgezie (MMA) je základním principem pro léčbu bolesti po porodu císařským řezem, včetně epidurální analgezie, použití dlouhodobě působících intratekálních opioidů (tj. morfin) a doplňkové léky (acetaminofen a nesteroidní protizánětlivé léky). Intratekální morfin je považován za zlatý standard jednorázového léku na bolest po císařském řezu, který poskytuje adekvátní analgetický účinek až 14-36 hodin po operaci. Zavedení epidurálního katétru lze využít pro epidurální anestezii při císařském řezu a kontinuální epidurální infuze opioidů nebo v kombinaci s lokálním anestetikem po císařském řezu může vést k vysoce kvalitnímu analgetickému účinku při poporodní a pooperační bolesti. Ve srovnání se samotným intratekálním morfinem (ITM) byly hladiny skóre bolesti jak v klidu, tak během mobilizace významně sníženy u žen, které dostaly pacientem kontrolovanou epidurální analgezii (PCEA) během druhého dne po císařském řezu. Výskyt pooperační nauzey a zvracení byl také významně nižší ve skupině PCEA. Novější randomizovaná kontrolní studie uvedla, že kombinace PCEA s ITM poskytuje lepší analgezii po císařském řezu ve srovnání se samotnou ITM. Ačkoli PCEA poskytuje pacientem kontrolovaný lepší analgetický účinek, zejména zvládání průlomové bolesti nebo bolesti během mobilizace, PCEA s sebou nese určité klinické obavy, které brání jejich širokému použití při léčbě bolesti po císařském řezu. Správné umístění epidurálního katétru pro efektivní zvládání pooperační bolesti je technicky náročnější a náhodná durální punkce je spojena se zvýšeným rizikem postdurální punkční bolesti hlavy (PDPH). Nejčastější komplikací PCEA je retence moči, zvláště při použití vysokých koncentrací lokálního anestetika. Celkový výskyt epidurálního hematomu a epidurálního abscesu byl 1 případ na 168 000 a 1 případ na 145 000 žen. Nejzávažnější je, že neúmyslná intratekální injekce velkých dávek lokálního anestetika může vést k vysokým blokádám páteře, což vede k respiračnímu ohrožení, a neúmyslná intravenózní injekce lokálních anestetik může způsobit závažnou systémovou toxicitu, včetně záchvatů a srdeční zástavy. Proto vývoj bezpečné, pohodlně operované a dlouhodobé analgetické strategie, která slouží jako základní metoda kontroly bolesti až několik dní po císařském řezu, by měl poskytnout klinicky přínosné výhody při zvládání akutní pooperační bolesti a prevenci rozvoje CPSP. u žen po porodu.

Nalbuphin je syntetický agonista-antagonista opioid s analgetickými vlastnostmi působícími na antagonismus na μ-receptoru a agonismus na κ-receptoru, který byl zaveden pro lékařské použití v roce 1979. Nalbuphin má stejnou účinnost jako morfin pro úlevu od bolesti, ale je spojen s menší nevolností, svěděním a respirační depresí než morfin díky svému účinku na κ-receptor. Vzhledem k tomu, že je to také slabý antagonista μ-receptorů, snižuje nalbufin vedlejší účinky, zejména respirační depresi, bez ztráty analgezie, když je kombinován se silnými opioidy. Další hlavní klinickou výhodou nalbufinu je menší riziko zneužití a úmrtí díky jeho stropnímu účinku analgezie a útlumu dýchání. Nalbuphin je jedním ze systémově podávaných opioidů, které lze bezpečně užívat a účinně redukovat bolesti při řezu a bolesti děložních křečí u žen po císařském řezu. Kojení je také přípustné, když je nalbufin podáván matce k léčbě poporodní bolesti, protože velmi nízká perorální biologická dostupnost nalbufinu a relativní kojenecká dávka je 0,59 ± 0,27 % mateřské denní dávky upravené podle hmotnosti. Klinické použití nalbufinu pro kontrolu bolesti po císařském řezu je však omezeno relativně krátkým trváním účinku přibližně 2-6 hodin po systémové injekci.

Naldebain® je proléčivo nalbufinu, které bylo schváleno tchajwanským FDA v roce 2017. Naldebain® je dinalbufin sebakát s prodlouženým uvolňováním a je rychle hydrolyzován tkání plazmatické esterázy za uvolnění nalbufinu. Biologická dostupnost nalbufinu po intramuskulární injekci Naldebainu® byla 85,4 % se střední dobou absorpce až 145 hodin a úplné uvolnění Naldebainu® do krevního oběhu trvalo přibližně 6 dní. Jedna parenterální injekce Naldebainu® by tedy teoreticky mohla poskytnout dlouhotrvající analgetický účinek. První klinická studie testující perioperační analgetický účinek Naldebainu® byla hlášena u pacientů, kteří podstoupili hemoroidektomii v 6 lékařských centrech na Tchaj-wanu. 221 pacientů bylo náhodně rozděleno do skupin, které dostaly injekci Naldebainu® nebo vehikula 1 den před operací. Průměrné skóre intenzity bolesti (AUC of VAS) za 48 hodin a 7 dní po hemoroidektomii bylo významně sníženo ve skupině Naldebain® (209,93 vs. 253,53 a 630,79 vs. 749,94, respektive). Skupina s Naldebainem® měla také významně nižší dávky záchranných analgetik. Kromě toho byla většina nežádoucích účinků hodnocena jako mírná a tolerovatelná u pacientů, kteří dostávali Naldebain® nebo roztok vehikula (benzylbenzoát a sezamový olej). Nedávno byla provedena prospektivní, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie u 110 pacientů s plánovanou elektivní laparotomií. Výsledky ukázaly, že předoperační injekce Naldebainu® (150 mg) významně snižuje AUC VAS 4, 24, 32, 72, 120 a 144 hodin po operaci s lepší kvalitou života během fáze zotavení. Retrospektivní studie analyzovala intenzitu bolesti u 137 pacientů, kteří podstoupili střední laparotomii pro gynekologické karcinomy, a uvedla, že jediná intramuskulární (IM) injekce Naldebainu® významně snížila intenzitu bolesti než skupiny s analgezií kontrolovanou pacientem na bázi fentanylu a skupinami konvenční analgezie po operaci. 1. až 5. den s menšími vedlejšími účinky souvisejícími s analgetikami. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky Naldebainu® související s lékem jsou obecně dobře tolerovatelné, včetně závratí (6–27 %), nevolnosti/zvracení (3–30 %), reakcí v místě vpichu (1,8–12 %) a pyrexie.35- 37 Jednodávkové IM podání Naldebainu® tedy může sloužit jako účinné dlouhodobě působící preventivní analgetikum jako složka MMA, která může zlepšit zvládání pooperační bolesti a zmírnit rozvoj CPSP.

Naldebain® nebyl testován při kontrole bolesti po císařském řezu a jeho farmakokinetické profily při vylučování mléka u kojících žen nebyly také stanoveny. Cílem této prospektivní, randomizované, otevřené studie non-inferiority iniciované PI je prozkoumat klinickou účinnost Naldebainu® při léčbě akutní pooperační bolesti u donošených rodiček, které dostaly elektivní císařský řez, a prevenci rozvoje CPSP po porod císařským řezem, protože Naldebain® může poskytnout prodloužený analgetický účinek po dobu až 7 dnů. Tato studie bude také analyzovat hladiny nalbufinu v mléčné plazmě po jediné intramuskulární injekci rodičce.

Nulová hypotéza: vyšetřovatelé předpokládají, že jednorázová im injekce Naldebainu® (alternativní léčba) je pro kontrolu bolesti po císařském řezu horší než PCEA (standardní léčba). Alternativní hypotéza: jednorázová im injekce Naldebainu® (alternativní léčba) není horší než PCEA (standardní léčba) pro kontrolu bolesti po císařském řezu. Studie definuje non-inferioritu 10% rozdílu v průměrném skóre bolesti (0-10) v pooperačních dnech 1-3 ve skupinách Naldebain® (alternativní léčba) a PCEA (standardní léčba). Vyšetřovatelé spekulovali, že P-hodnota <0,05 indikuje non-inferioritu jednorázové im injekce Naldebainu® ke zvládnutí intenzity bolesti po císařském řezu u žen po porodu ve srovnání se standardní PCEA, což odpovídá horní hranici jednostranného 95% interval spolehlivosti (CI) rozdílu nepřesahujícího 10% na základě chyby typu I při 0,05 (jednostranná) a 90% statistická síla.